Ang Beta amyloid (AB) o beta amyloid peptide (ABP) ay ang pangalang ibinigay sa mga peptides ng 39-43 amino acid at sa pagitan ng 4-6 kDa sa bigat ng molekular na produkto ng metabolismo ng amyloid precursor protein (APP) kapag naproseso sa pamamagitan ng ruta ng amyloidogenic.
Ang salitang amyloid (tulad ng starch) ay tumutukoy sa ang katunayan na ang mga deposito ng protina na ito ay kahawig ng mga butil ng starch na unang nakita sa mga tisyu ng halaman ng reserba. Ngayon, ang term ay nauugnay sa peptides at protina na nagpatibay ng isang partikular na morpolohiya ng hibla sa sistema ng nerbiyos.
Istraktura ng beta amyloid peptide (Sariling gawain, sa pamamagitan ng Wikimedia Commons)
Ang ABP ay tumutugma sa transmembrane C-terminal na segment ng protina ng APP. Ang gene coding para sa APP ay matatagpuan sa chromosome 21 at sumasailalim ng alternatibong splicing na nagreresulta sa iba't ibang mga isoform ng protina.
Ang iba't ibang mga variant o isoform ay ipinahayag sa buong katawan. Ang nangingibabaw isoform ng utak ay isa na kulang sa serine na protease inhibitory domain.
Ang maliit na halaga ng ABP ay naglalaro ng isang mahalagang papel sa pag-unlad ng neuronal at sa regulasyon ng paghahatid ng cholinergic, na mahalaga sa gitnang sistema ng nerbiyos. Ang kasaganaan nito ay nakasalalay sa isang balanse sa pagitan ng synthesis at pagkasira nito, na kinokontrol ng enzymatically.
Ang isang mahalagang bahagi ng pathophysiological marker ng congenital at huli na Alzheimer na sakit ay nauugnay sa ABP, lalo na sa pagbuo ng mga plaka ng senile dahil sa kanilang labis na pag-aalis sa mga selulang neuronal, ang pagbuo ng fibrillar tangles o tangles at synaptic degeneration.
Pinagmulan
Ang ABP ay nagmula mula sa enzymatic cleavage ng APP precursor protein, na ipinahayag sa mataas na antas sa utak at mabilis na na-metabolize sa isang kumplikadong paraan.
Ang protina na ito ay kabilang sa pamilya ng type 1 transmembrane glycoproteins at ang pagpapaandar nito ay lilitaw na kumilos bilang isang vesicular receptor para sa protina ng motor na Kinesin I. Ito ay kasangkot din sa regulasyon ng synaps, transportasyon ng neuronal at cellular export ng mga iron ion.
Ang protina ng APP ay synthesized sa endoplasmic reticulum, ito ay glycosylated at ipinadala sa Golgi complex para sa kasunod na packaging nito sa mga vesicle ng transportasyon na naghahatid nito sa lamad ng plasma.
Mayroon itong isang solong domain ng transmembrane, isang mahabang pagtatapos ng N-terminal, at isang maliit na bahagi ng intracellular C-terminal. Ito ay naproseso ng enzymatically sa dalawang magkakaibang paraan: ang non-amyloidogenic na ruta at ang ruta ng amyloidogenic.
Sa landas na hindi amyloidogen, ang protina ng APP ay na-clear sa pamamagitan ng lamad α- at γ-secretases, na pinutol ang isang natutunaw na segment at fragment ng transmembrane, na naglalabas ng bahagi ng C-terminal na marahil ay pinapawi sa mga lysosome. Sinasabing hindi-amyloidogenic dahil hindi rin binibigyan ng seksyon ang buong peptide ng ABP.
Ang landas ng amyloidogenic, sa kabaligtaran, ay nagsasangkot din sa sunud-sunod na pagkilos ng BACE1 β-secretase at ang γ-secretase complex, na kung saan ay din integral na mga protina ng lamad.
Ang α-secretase-sapilitan na cleavage ay naglalabas ng isang fragment ng protina na kilala bilang sAPPα mula sa cell cell, nag-iiwan ng isang segment na mas mababa sa 100 mga amino acid mula sa C-terminus na nakapasok sa lamad.
Ang bahagi ng lamad na ito ay na-clear sa pamamagitan ng β-secretase, ang produkto kung saan maaaring maproseso nang maraming beses sa pamamagitan ng γ-secretase complex, na nagmula sa mga fragment ng iba't ibang haba (mula 43 hanggang 51 mga amino acid).
Ang iba't ibang mga peptides ay natutupad ang iba't ibang mga pag-andar: ang ilan ay maaaring isalin sa nucleus, na magsasagawa ng isang papel ng regulasyon ng genetic; ang iba ay tila kasangkot sa transportasyon ng kolesterol sa pamamagitan ng lamad, habang ang iba ay nakikilahok sa pagbuo ng mga plaka o kumpol, nakakalason sa aktibidad ng neuronal.
Istraktura
Ang pangunahing pagkakasunud-sunod ng amino acid ng AB peptide ay natuklasan noong 1984 sa pamamagitan ng pag-aaral ng mga bahagi ng mga amyloid plaque mula sa mga pasyente na may sakit na Alzheimer.
Dahil ang the-secretase complex ay maaaring makagawa ng mga promisyang pagbawas sa mga segment na inilabas ng β-secretase, mayroong iba't ibang mga molekula ng ABP. Yamang ang kanilang istraktura ay hindi ma-crystallized ng mga karaniwang pamamaraan, naisip na kabilang sila sa klase ng mga intrinsically na hindi nakabalangkas na mga protina.
Ang mga modelo na nagmula sa mga pag-aaral gamit ang nuclear magnetic resonance (NMR) ay itinatag na marami sa mga AB peptides ay may pangalawang istraktura sa anyo ng isang α-helix na maaaring magbago sa mas mga compact form depende sa kapaligiran kung saan ito nahanap.
Dahil sa tungkol sa 25% ng ibabaw ng mga molekula na ito ay may isang malakas na karakter na hydrophobic, karaniwan na obserbahan ang mga semi-matatag na coils na humantong sa form-folded conformations, na gumaganap ng isang pangunahing papel sa mga pinagsama-samang estado ng naturang mga peptides.
Pagkalasing
Ang mga epekto ng neurotoxic ng mga protina na ito ay nauugnay sa parehong natutunaw na mga form at hindi matutunaw na mga pinagsama-samang. Ang Oligomerization ay nangyayari nang intracellularly at mas malaking conglomerates ang pinakamahalagang elemento sa pagbuo ng mga senile plaques at neurofibrillary tangles, mahalagang mga marker ng neuropathologies tulad ng Alzheimer's disease.
Istraktura ng mga fibers ng ABP (Boku wa Kage, sa pamamagitan ng Wikimedia Commons)
Ang mga mutasyon sa mga gen ng APP, pati na rin sa mga genes na naka-encode ng mga sikretong kasangkot sa pagproseso nito, ay maaaring maging sanhi ng napakalaking pagdeposito ng AB peptide na nagbibigay ng iba't ibang mga amyloidopathies, kabilang ang Dutch amyloidopathy.
Ang papel ng ABP sa pagpapakawala ng mga mediator ng nagpapasiklab na tugon at mga libreng radikal na may nakakapinsalang epekto sa gitnang sistema ng nerbiyos sa pamamagitan ng pag-trigger ng mga cascades ng kamatayan ng cell ay nai-highlight. Nagdudulot din ito ng overgrowth ng neuronal, nagpapalakas ng stress ng oxidative, at nagtataguyod ng activation ng glial cell.
Ang ilang mga anyo ng peptide AB ay nagdudulot ng pagbuo ng nitric acid at ang labis na pag-agos ng mga ion ng calcium sa mga cell sa pamamagitan ng pagtaas ng expression ng ryanodine receptors sa mga neuron, na kalaunan ay nagtatapos sa pagkamatay ng cell.
Ang akumulasyon nito sa mga daluyan ng dugo ng tserebral ay kilala bilang cerebro-amyloid angiopathy at nailalarawan sa pamamagitan ng sanhi ng vasoconstriction at pagkawala ng vascular tone.
Kaya, sa mataas na konsentrasyon, bilang karagdagan sa neurotoxicity nito, ang akumulasyon ng ABP ay nagpapahina sa daloy ng dugo ng istraktura ng utak at pinabilis ang maling pag-andar ng neuronal.
Dahil ang protina ng precursor ng ABP ay naka-encode sa chromosome 21, ang mga pasyente na may Down syndrome (na mayroong trisomy sa chromosome na ito), kung naabot nila ang mga advanced na edad, ay mas malamang na magdusa mula sa mga sakit na may kaugnayan sa peptide.
Mga Sanggunian
- Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, JW, Uversky, VN, Glabe, CG (2016). Mga pagkakaiba-iba ng istruktura sa pagitan ng mga amyloid beta oligomer. Komunikasyon ng Biochemical at Biophysical Research, 477 (4), 700-705.
- Cheignon, C., Tomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Ang Oxidative stress at ang amyloid beta peptide sa Alzheimer's disease. Redox Biology, 14, 450–464.
- Chen, GF, Xu, TH, Yan, Y., Zhou, YR, Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, HE (2017). Amyloid beta: Istraktura, biology at pagbuo ng therapeutic na batay sa istraktura. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205–1235.
- Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., García, M., Morato, E., & Mayor, F. (1993). Ang patolohiya ng cellular na nauugnay sa mga deposito ng B-amyloid sa mga may edad na indibidwal. Neuropathology Applied Neurobiology, 19, 261-268.
- Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., … Schmidt, A. (1996). RAGE at amyloid-beta peptide neurotoxicity sa sakit na Alzheimer. Kalikasan, 382, 685-691.
- Hamley, IW (2012). Ang Amyloid Beta Peptide: Isang Perspective Role ng Isang Chemist sa Alzheimer's and Fibrillization. Mga Review sa Chemical, 112 (10), 5147-5192.
- Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Sakit sa Alzheimer: Ang Amyloid Cascade Hypothesis. Agham, 256 (5054), 184-185.
- Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Amyloid Beta Peptide, TAU Protein at Alzheimer's Disease. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253–261.
- Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amyloid-beta: Isang mahalagang kadahilanan sa sakit na Alzheimer. Mga Prinsipyo at Praktikal ng Medikal, 24 (1), 1–10.
- Selkoe, DJ (2001). Ang paglilinis ng Amyloid Cobwebs ng Utak. Neuron, 32, 177–180.
- Yao, ZX, & Papadopoulos, V. (2002). Pag-andar ng beta-amyloid sa transportasyon ng kolesterol: isang lead sa neurotoxicity. Ang FASEB Journal, 16 (12), 1677–1679.