TUMOR NEKROSIS FACTOR (TNF): ISTRAKTURA, MEKANISMO NG PAGKILOS, PAG-ANDAR - BIOLOGY - 2025

Ang tumor factor na nekrosis (TNF), na kilala rin bilang cachectin, ay isang protina na likas na ginawa sa mga phagocytes o macrophage ng katawan ng tao at iba pang mga hayop na mammalian. Ito ay isang napakahalagang cytokine na nakikilahok kapwa sa normal na mga proseso ng physiological at sa iba't ibang mga proseso ng pathological ng katawan.

Ang pagtuklas nito ay nakaraan mula lamang sa 100 taon na ang nakalilipas, nang ginamit ni W. Coley ang mga extract na bacterial extract upang gamutin ang mga bukol sa iba't ibang mga pasyente at natagpuan na ang mga extract na ito ay may kakayahang magawa ang mga nekrosis ng mga bukol na ito, sa parehong oras na nag-trigger sila ng isang sistematikong nagpapaalab na reaksyon sa mga pasyente.

Mouse tumor nekrosis factor alpha (Pinagmulan: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) sa pamamagitan ng Wikimedia Commons)

Ang pangunahing "pro-namumula" stimulator na isinaaktibo ng mga extract ng bakterya na ginamit ni Coley ay nakilala noong 1975, nang maipakita na ang isang kadahilanan ng protina sa suwero ng mga itinuturing na pasyente ay nagdulot ng mga lysis ng tumor, mula sa kung saan ang pangalan na nagpapakilala sa pangkat na ito ng protina (TNF-α).

Humigit-kumulang na 10 taon ang lumipas, noong 1984, ang gene para sa "factor ng nekrosis ng tumor" ay nakahiwalay at nailalarawan, at sa parehong petsa ang isa pang magkatulad na protina ay naisa at nalinis sa T lymphocytes, na tinawag na "T alpha lymphotoxin" ( TLα), na sa kalaunan ay pinalitan ng pangalan ng TNF-β factor.

Sa kasalukuyan, maraming mga protina na katulad ng TNF na orihinal na inilarawan ang tinukoy, na bumubuo sa pamilya ng TNF ng mga protina (uri ng factor ng factor na nekrosis) at kasama ang mga protina na TNF-α, TNF-β, ang CD40 ligand (CD40L ), ang Fas ligand (FasL) at marami pang iba.

Istraktura

Sa antas ng gene

Ang gene coding para sa TNF-α na protina ay matatagpuan sa chromosome 6 (chromosome 17 sa rodents) at ang isang coding para sa protina ng TNF-β ang nauna sa naunang isa sa parehong mga kaso (mga tao at rodents). Ang dalawang gen na ito ay matatagpuan sa isang kopya at halos 3 kb ang laki.

Dahil sa katotohanan na ang pagkakasunud-sunod na nauugnay sa promoter na rehiyon ng TNF-α na gene ay may maraming mga nagbubuklod na site para sa isang salin ng transkripsyon na kilala bilang "nuclear factor kappa B" (NF-κB), maraming mga may-akda na isinasaalang-alang na ang expression nito ay nakasalalay dito kadahilanan.

Ang rehiyon ng promoter ng gene ng TNF-β, sa kabilang banda, ay may isang pagkakasunod-sunod na pag-uugnay para sa isa pang protina na kilala bilang "High Mobility Group 1" (HMG-1).

Sa antas ng protina

Ang dalawang anyo ng tumor nekrosis factor-alpha ay inilarawan, ang isa na ang nakatali na lamad (mTNF-α) at ​​ang iba pa na palaging natutunaw (sTNF-α). Ang Tumor nekrosis factor beta, sa kabilang banda, ay umiiral lamang sa isang natutunaw na form (sTNF-β).

Sa mga tao, ang form ng lamad ng TNF-α ay binubuo ng isang polypeptide na higit lamang sa 150 na residu ng amino acid, na naka-link sa isang "pinuno" na pagkakasunud-sunod ng 76 karagdagang mga amino acid. Mayroon itong maliwanag na molekular na bigat ng mga 26 kDa.

Ang pagsasalin ng protina na ito patungo sa lamad ay nangyayari sa panahon ng synthesis at ang form na ito ay "convert" sa natutunaw na form (17 kDa) ng isang enzyme na kilala bilang "ang TNF-α na nagko-convert ng enzyme", na may kakayahang baguhin ang mTNF-α sa sTNF -α.

Mekanismo ng pagkilos

Ang mga protina na kabilang sa grupo ng mga tumor factor na nekrosis (TNF) ay nagsasagawa ng kanilang mga function lalo na salamat sa kanilang pakikisama sa mga tiyak na receptor sa mga cell ng katawan ng tao at ng iba pang mga hayop.

Mayroong dalawang uri ng mga receptor para sa mga protina ng TNF sa mga lamad ng plasma ng karamihan sa mga cell sa katawan, maliban sa mga erythrocytes: type I receptors (TNFR-55) at type II receptors (TNFR-75).

Ang parehong mga uri ng mga receptor ay nagbabahagi ng isang istrukturang homology na may paggalang sa extracellular na nagbubuklod na site para sa mga protina ng TNF at nagbubuklod din sa mga ito na may isang katumbas na pagkakaugnay. Nagkakaiba sila, kung gayon, sa mga intracellular na mga landas ng senyas na kanilang pinatatakbo sa sandaling naganap ang proseso ng pagbubuklod ng ligand-receptor.

Ang kamatayan ng cell o kaligtasan ng mediated ng TNF protina. Ang apoptotic na landas ay ipinapakita sa kaliwang bahagi ng graph at ang "survival" na landas sa kanan (Pinagmulan: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) sa pamamagitan ng Wikimedia Commons )

Ang pakikipag-ugnay sa ligand-receptor ng TNF sa alinman sa mga receptor nito ay nagtataguyod ng pagbubuklod ng tatlong mga receptor sa isang natutunaw na TNF-α na trimerization (receptor trimerization), at ang pakikipag-ugnay na ito ay nag-uudyok sa mga tugon ng cellular kahit na 10% lamang ng mga receptor ang nasasakop .

Junction sa uri na natatanggap ko

Ang Ligand-receptor na nagbubuklod na may mga type na receptor ay nagsisilbing isang "platform ng recruitment" para sa iba pang mga senyales ng pagsenyas sa mga cytosolic domain ng mga receptors (ang panloob na bahagi). Kabilang sa mga protina na ito, ang unang "dumating" ay ang protina TRADD o protina na may kamatayan domain na nauugnay sa TNFR-1 receptor (TNFR-1-associate death domain protein).

TNFR1 senyas ng landas. Ang mga madurog na kulay-abo na linya ay kumakatawan sa maraming mga hakbang.

Kasunod nito, tatlong karagdagang mga tagapamagitan ay hinikayat: ang protektor na nakikipag-ugnay sa receptor-1 (RIP1), ang protina ng kamatayan na nauugnay sa Fas (FADD) at factor 2 na nauugnay sa TNF receptor (TRAF2, TNF-receptor-associate Factor 2).

Uri ng mga receptor ng Type II

Kapag nagbubuklod ang TNF sa pag-type ng mga receptor ng II, nagreresulta ito sa direktang pangangalap ng protina ng TRAF2, na kung saan ay kinukuha ang protina ng TRAF1. Ang mga protina na ito ay nag-activate ng mga landas ng protina ng MAPK (Mitogen-activate Protein Kinase), na napakahalaga mula sa punto ng pananaw ng intracellular signaling sa eukaryotes.

Marami sa mga landas ng senyas na isinaaktibo pagkatapos ng pagbubuklod ng mga kadahilanan ng TNF sa kanilang mga receptor ay nauugnay din sa pag-activate ng mga tiyak na salik ng transkripsyon, na nag-uudyok sa mga karaniwang tugon na inilarawan bilang biological "effects" ng mga protina ng TNF. .

Pag-andar

Ang protina ng TNF-α ay higit sa lahat ay ginawa ng macrophage ng immune system, samantalang ang TNF-produced protein ay ginawa ng T lymphocytes.Ngayon, ipinakita na ang iba pang mga cell sa katawan ay gumagawa din ng mga salik na ito, bagaman sa mas kaunting sukat.

Ang factor ng Tumor nekrosis ay malawak na pinag-aralan para sa mga implikasyon nito sa normal na mga proseso ng physiological, pati na rin sa talamak at talamak na nagpapaalab na proseso ng pathological, sa mga sakit na autoimmune, at sa mga nagpapaalab na proseso na may kaugnayan sa iba't ibang uri ng kanser.

Ang mga protina na ito ay nauugnay sa mabilis na pagbaba ng timbang sa mga pasyente na may talamak na impeksyon sa bakterya, cancer, at septic "shock."

Ang tatlong magkakaibang biological na aktibidad ay inilarawan para sa tumor factor ng tumor:

- cytotoxicity laban sa mga cell ng tumor

- pagsugpo ng adipocyte lipoprotein lipase (LPL) at

- pagbawas ng potensyal ng pahinga ng lamad ng myocytes (mga cell ng kalamnan).

Ang form ng lamad ng TNF-α ay nagtataguyod ng cytotoxicity at naiimpluwensyahan sa mga aktibidad ng paracrine ng TNF sa ilang mga tisyu.

Kung ang isang pampasigla tulad ng isang endotoxin ng bakterya ay napagtanto, ang form na ito ay ang proteolytically na na-clear sa isang mas maikli na polypeptide (17 kDa), na maaaring hindi makakasama sa hindi pagkakasundo sa tatlong iba pang pantay na pantay na polypeptides at bumubuo ng isang hugis-kampanilya na trimer na tumutugma sa mas maiikling form. aktibong TNF sa suwero at iba pang mga likido sa katawan.

Kabilang sa kanilang mga biological function, ang mga protina ng TNF ay maaari ring mag-ambag sa pag-activate at paglipat ng mga lymphocytes at leukocytes, pati na rin ang pagtataguyod ng paglaganap ng cell, pagkita ng kaibhan at apoptosis.

Mga Inhibitor

Maraming mga nagpapagamot ng mga doktor ang nagrereseta ng mga inhibitor ng protina ng TNF sa mga pasyente na may mga sakit na autoimmune (anti-TNF therapy). Ang mga sangkap na ito ay kinabibilangan ng: infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab, at sertolizumab pegol.

Ang pinaka-karaniwang form ng paggamit ay sa pamamagitan ng subcutaneous injections sa mga hita o tiyan, at kahit na direktang venous infusion ay isinasagawa. Sa kabila ng kung magkano ang ilan sa mga sangkap na ito ay makakatulong sa ilang mga pasyente, mayroong ilang mga masamang epekto na nauugnay sa kanilang paggamit, kabilang ang isang mas mataas na peligro ng pagkontrata ng mga impeksyon tulad ng tuberculosis o iba pang mga impeksyong fungal.

Non-pharmacological "natural" na mga inhibitor

Ang ilang mga "cut" fragment ng mga lamad na receptor ng mga protina ng TNF (type I at type II) ay kilala rin bilang mga protina na nagbubuklod ng TNF (TNF-BP, Tumor Necrosis Factor Binding Proteins) ay napansin sa ihi ng mga pasyente na nagdurusa sa cancer, AIDS o sepsis.

Sa ilang mga kaso, ang mga fragment na ito ay nagbabawas o neutralisahin ang aktibidad ng mga protina ng TNF, dahil pinipigilan nila ang pakikipag-ugnay sa ligand-receptor.

Ang iba pang mga "natural" na mga inhibitor ng mga protina ng TNF ay napansin sa ilang mga produktong halaman na nagmula sa turmeric at granada, bagaman ginagawa pa rin ang mga pag-aaral.

Mga Sanggunian

1. Baud, V., & Karin, M. (2001). Ang pag-transduction ng signal sa pamamagitan ng tumor factor ng tumor at ang mga kamag-anak nito. Mga uso sa cell biology, 11 (9), 372-377.
2. Chu, WM (2013). Ang tumor ng factor nekrosis. Mga titik ng cancer, 328 (2), 222-225.
3. Kalliolias, GD, & Ivashkiv, LB (2016). Ang biology ng TNF, mekanismo ng pathogen at mga umuusbong na diskarte sa therapeutic Mga Review sa Kalikasan Rheumatology, 12 (1), 49.
4. Lis, K., Kuzawińska, O., & Bałkowiec-Iskra, E. (2014). Tumor necrosis factor inhibitors - estado ng kaalaman. Mga archive ng agham medikal: AMS, 10 (6), 1175.
5. Tracey, MD, KJ, & Cerami, Ph. D, A. (1994). Tumor nekrosis factor: Isang pleiotropic cytokine at therapeutic target. Taunang pagsusuri ng gamot, 45 (1), 491-503.
6. Wu, H., & Hymowitz, SG (2010). Istraktura at pag-andar ng tumor nekrosis factor (TNF) sa cell surface. Sa Handbook ng cell signaling (pp. 265-275). Akademikong Press.