ACETYLCHOLINESTERASE: ISTRAKTURA, PAG-ANDAR AT MGA INHIBITOR - BIOLOGY - 2025

Ang acetylcholinesterase (acetylcholine acetyl hydrolase, EC 3.1.1.7) ay isang enzyme na matatagpuan lalo na sa gitnang sistema ng nerbiyos. Ang tungkulin nito, tulad ng pangalan ay ipinapahiwatig, ay ang pag-proseso ng hydrolytic ng neurotransmitter acetylcholine.

Ito ay isang enzyme na nauugnay sa lamad ng cell na gumagana kasama ang acetylcholine receptor upang pag-mediate ang paggulo ng mga postynaptic cells at ang mekanismo ng catalytic ay nakakagulat nang mabilis.

Istraktura ng Acetylcholinesterase (Pinagmulan: Wikimedia Commons)

Mula sa mekanikal na pananaw, ang enzyme na ito ay makikita bilang isang serine hydrolase, at sa catalytic domain ng aktibong site nito ay naglalaman ng triad ng amino acid na katangian ng serine proteases: serine, histidine at isang acidic nalalabi. Gayunpaman, ang acidic na nalalabi ay isang glutamo, samantalang ang serine na mga protease ay karaniwang nagtataglay ng isang aspartate.

Istraktura ng Acetylcholine (Pinagmulan: Alinebloom sa pamamagitan ng Wikimedia Commons)

Ang isa sa mga unang obserbasyon na nag-uugnay sa aktibidad ng catalytic ng acetylcholinesterase na may mga tisyu ng nerbiyos na cholinergic at tisyu ng kalamnan ay ginawa ni Dale noong 1914; kalaunan ay napagpasyahan na naroroon din ito sa mga non-cholinergic neuron at sa hematopoietic, osteogenic at neoplastic cells.

Salamat sa pag-aaral ng iba't ibang mga organismo, kasalukuyang kilala na ang enzyme ay naroroon sa lamad ng iba't ibang uri ng mga cell tulad ng mga erythrocytes, nerve at kalamnan cells, mga de-koryenteng organo at iba pa.

Istraktura

Tertiary at quaternary na istraktura

Sa ilalim ng mga kondisyon ng natural o "in vivo", ang acetylcholinesterase ay isang polymorphic enzyme na binubuo ng maraming mga catalytic subunits na higit pa o mas mababa sa 80 kDa, na nagtitipon upang makabuo ng isang oligomeric na istraktura (ng ilang mga subunits).

Ang dami at pagiging kumplikado ng mga subyong ito ay nakasalalay sa uri ng cell at isinasaalang-alang ng mga species.

Ang ilan sa mga mas kumplikadong mga form ng enzyme ay may mga catalytic subunits na may globular (G) o asymmetric (A) form na naka-link sa pamamagitan ng disulfide tulay. Ang mga tulay na disulfide ay mga covalent bond na nabuo sa pagitan ng dalawang mga molekula ng asupre ng mga grupo ng thiol (-SH) ng dalawang nalalabi ng cystine ng amino acid.

Ang bawat sub sub G ay naglalaman ng isang solong aktibong site, habang ang A subunit ay karaniwang nailalarawan sa pamamagitan ng pagkakaroon ng tatlong mga istruktura na domain, lalo na: mga catalytic subunits, mga collage na tulad ng collagen na mayaman sa glycine, hydroxyproline at hydroxylysine residue, at iba pa. mga non-collagenic glue (naiiba sa collagen).

Ang mga asymmetric form ng acetylcholinesterase ay kilala bilang A12, A8, at A4, na mayroong 12, 8, at 4 catalytic subunits.

Kadalasan, ang mga nalalabi ng catalytic domain sa aktibong site ay matatagpuan sa isang "malalim" na rehiyon ng mga subunit, na maaaring makita bilang magkakasalungat na may paggalang sa mabilis na rate ng reaksyon na nagpaparalisa sa enzyme na ito at maliwanag na hindi naa-access ng substrate sa mga site na ito .

Anuman ang polymorphism ng enzyme, ang parehong globular at asymmetric subunits ay may magkatulad na mga aktibidad ng catalytic.

Mga variant

Ang ilang mga cell maliban sa mga selula ng nerbiyos, tulad ng mga erythrocytes, ay gumagawa ng acetylcholinesterase enzymes na kadalasang globular, dimeric at karamihan na nauugnay sa panlabas na mukha ng lamad ng plasma.

Ang erythrocyte enzyme, kahit na hindi gaanong istraktura, ay isa ring amphipathic enzyme, na ang aktibong catalytic domain ay matatagpuan sa malaking rehiyon ng hydrophilic, habang ang domain ng hydrophobic, na naglalaman ng rehiyon ng carboxyl terminal, ay responsable para mapanatili ito sa lamad .

Pangunahing istruktura

Karamihan sa kasalukuyang kaalaman tungkol sa pagkakasunud-sunod ng acetylcholinesterase ay lumitaw mula sa pag-aaral ng enzyme ng Torpedo California, isang stingray na isda na naninirahan sa Karagatang Pasipiko at na ayon sa kaugalian ay ginamit bilang isang modelo ng organismo para sa pag-aaral ng iba't ibang mga protina ng nervous system.

Ang mga subetyd ng acetylcholinesterase ay synthesized bilang pro-protein na pagkatapos ay mapoproseso upang mapataas ang mga mature subunits. Ang bawat subunit ay binubuo ng isang polypeptide na halos 575 amino acid at 65 kDa molekular na timbang, na kung saan ay nadagdagan ng pagdaragdag ng 7-8% residue na karbohidrat (glycosylation).

Ang aktibidad ng catalytic ng aktibong site ng mga subunits ay natutukoy ng isang nalalabi na serine sa posisyon 200, na matatagpuan sa isang "malalim" na rehiyon ng mga subalitang catalytic.

Ang iba't ibang mga variant o isoform ng enzyme ay umiiral sa mga organismo salamat sa iba't ibang mga site para sa "alternatibong paghahalo" ng pre-messenger RNAs sa pareho ng kanilang mga dulo (5 'at 3'). Ang pagkakasunud-sunod ng carboxyl-terminal ng isoform ng bawat subunit ay kung ano ang tumutukoy sa pagpupulong ng mga oligomer sa bawat isa.

Mga Tampok

Ang Acetylcholinesterase ay isang enzyme na may maraming biological function na hindi kinakailangang may kaugnayan sa bawat isa. Ang isang katotohanan na napatunayan ng expression na kaugalian nito sa panahon ng embryogenesis, extension ng neural ng embryonic, pag-unlad ng kalamnan at synaptogenesis.

Tulad ng naka-highlight sa itaas, mayroon itong isang mahalagang papel sa mabilis na hydrolysis ng acetylcholine at samakatuwid sa regulasyon ng epekto nito sa espasyo ng synomic ng neuromuscular o sa mga puwang ng synaptic ng cholinergic ng gitnang sistema ng nerbiyos.

Ang isang halimbawa ng mga pag-andar nito ay ang pag-urong ng kalamnan ng kalansay, na nangyayari salamat sa isang uri ng kemikal na synaps na kilala bilang isang endplate ng motor, na matatagpuan sa pagitan ng isang motor neuron at isang kalamnan na hibla.

Sa synaps na ito, daan-daang mga vesicle na puno ng acetylcholine ay nakuha, na pinakawalan mula sa motor neuron para sa pagpapalaganap ng isang salpok na de koryente.

Ang prosesong neurotransmission na ito ay lubos na kumplikado, gayunpaman, ang pakikilahok ng acetylcholinesterase ay mahalaga para sa pagwawakas ng synaptic transmission na nakasalalay sa neurotransmitter acetylcholine, dahil dapat itong masiraan at pagkatapos ay dapat na magkakalat sa labas ng synaptic cleft upang magwakas sa paggulo ng lamad.

Kaya, ang enzyme acetylcholinesterase ay may pananagutan sa pag-regulate ng konsentrasyon ng transmitter na ito sa pag-synaps ng neuromotor.

Ang iba pang mga "non-classical" na function ng enzyme ay nauugnay sa neuritogenesis o paglaki ng mga selula ng nerbiyos; sa mga proseso ng pagdikit ng cell, synaptogenesis, pag-activate ng mga neurons-dopamine sa substantia nigra ng midbrain, hematopoietic na proseso at poietic thrombus, bukod sa iba pa.

Mga Inhibitor

Ang mga inhibitor ng Acetylcholinesterase ay gumagana sa pamamagitan ng pagpigil sa ito mula sa hydrolyzing acetylcholine, sa gayon pinapataas ang antas at tagal ng pagkilos ng neurotransmitter na ito. Maaari silang maiuri, ayon sa kanilang mekanismo ng pagkilos, bilang baligtarin at hindi maibabalik.

Hindi maibabalik na mga inhibitor

Ang mga ito ay ang hindi mapigilan na pagbawalan ang aktibidad ng hydrolytic ng acetylcholinesterase sa pamamagitan ng covalent na nagbubuklod sa nalalabi na serine sa aktibong site ng enzyme. Ang pangkat na ito ay pangunahing binubuo ng mga organophosphates.

Sa pangkalahatan, ang mga ito ay aktibong compound na matatagpuan sa maraming mga insekto na insekto at responsable para sa isang malaking bilang ng mga aksidenteng pagkamatay ng pagkalason. Ang mga ito ay ester o thiols na nagmula sa phosphoric, phosphonic, phosphinic o phosphoramidic acid.

Ang Sarin, tabun, soman at cyclosarin ay kabilang sa mga pinaka-nakakalason na compound na synthesized ng tao dahil maaari nilang patayin ang isang tao sa pamamagitan ng pag-agaw sa pagkabigo sa paghinga at sirkulasyon sa pamamagitan ng pagharang ng acetylcholinesterase sa peripheral nervous system.

Molekular na istruktura ng organophosphate inhibitor «Sarin» (Pinagmulan: Sivizius sa pamamagitan ng Wikimedia Commons)

Halimbawa, ang Sarin ay isang "nerve gas" na ginamit bilang sandatang kemikal para sa paggamit ng terorista.

Baligtad na mga inhibitor

Ang pagkakasunud-sunod ng mga pangkat ng pag-uuri ay mapagkumpitensya at hindi mapagkumpitensya na mga inhibitor na gumagana sa pamamagitan ng lumilipas at nababaligtaran na carbamylation ng isang nalalabi na tira sa aktibong site at marami ang na-synthesize at nalinis mula sa mga mapagkukunan ng halaman o fungal.

Ang mga carbamates tulad ng physostigmine at neostigmine ay mga nababaligtad na mga inhibitor na ginagamit bilang gamot para sa paggamot ng mga sakit tulad ng glaukoma at myasthenia gravis, ayon sa pagkakabanggit.

Ang iba pang mga ahente ng therapeutic sa pangkat na ito ay ginagamit din para sa paggamot ng sakit na Alzheimer, sakit na Parkinson, post-operative na mga bituka ng bituka (postoperative ileus), distansyon ng pantog, at bilang antidotes para sa anticholinergic overdose.

Butyrylcholinesterase

Ang isang kawili-wiling natural na mekanismo laban sa ilang mga acetylcholinesterase inhibitors ay may kinalaman sa pakikilahok ng isang mas tiyak na enzyme na kilala bilang butyrylcholinesterase.

Ang enzyme na ito ay may kakayahang mag-hydrolyzing acetylcholine at sa parehong oras maaari itong kumilos bilang isang molekular na decoy na react sa mga toxins na ito bago nila maipakita ang kanilang negatibong epekto sa acetylcholinesterase.

Acetylcholinesterase at sakit ng Alzheimer

Ang Acetylcholinesterase ay ipinakita upang makabuo ng isang matatag na kumplikado kasama ang mga sangkap ng senile plaques na katangian ng patolohiya. Bukod dito, ang ilang binagong mga pattern ng glycosylation ng enzim na ito ay nauugnay sa pagkakaroon at pagbuo ng mga plak ng amyloid sa utak.

Marami sa nababaligtad na mga inhibitor na acetylcholinesterase, samakatuwid, ay ginamit bilang mga gamot na pang-henerasyon para sa paggamot ng sakit na ito at iba pang mga kaugnay na kondisyon ng neurodegenerative. Kabilang dito ang donepezil, rivastigmine, at galantamine.

Mga Sanggunian

1. Dvir, H., Silman, I., Harel, M., Rosenberry, TL, & Sussman, JL (2010). Acetylcholinesterase: Mula sa istraktura ng 3D hanggang sa gumana. Mga Pakikipag-ugnay sa Chemico-Biological, 187, 10–22.
2. Houghton, P., Ren, Y., & Howes, M. (2006). Ang mga inhibitor ng Acetylcholinesterase mula sa mga halaman at fungi. Mga Ulat sa Likas na Produkto, 23, 181-199.
3. Krsti, DZ, Lazarevi, TD, Bond, AM, & Vasi, VM (2013). Acetylcholinesterase Inhibitors: Pharmacology at Toxicology. Kasalukuyang Neuropharmacology, 11, 315–335.
4. Mukherjee, PK, Kumar, V., Mal, M., & Houghton, PJ (2007). Ang mga inhibitor ng Acetylcholinesterase mula sa mga halaman. Phytomedicine, 14, 289–300.
5. Quinn, DM (1987). Acetylcholinesterase: Istraktura ng Enzyme, Reaction Dynamics, at Virtual Transition States. Chem. Rev., 87, 955-979.
6. Racchi, M., Mazzucchelli, M., Porrello, E., Lanni, C., & Govoni, S. (2004). Mga inhibitor ng Acetylcholinesterase: mga aktibidad ng nobela ng mga dating molekula. Pananaliksik ng Pharmacological, 50, 441-451.
7. Rosenberry, T. (1975). Acetylcholinesterase. Pagsulong sa Enzymology at Kaugnay na Mga Lugar ng Molecular Biology, 43, 103–218.
8. Soreq, H., & Seidman, S. (2001). Acetylcholinesterase - mga bagong tungkulin para sa isang lumang aktor. Mga Review sa Kalikasan, 2, 294-302.
9. Talesa, VN (2001). Acetylcholinesterase sa sakit na Alzheimer. Mga Mekanismo ng Pag-iipon at Pag-unlad, 122, 1961–1969.