SH2 DOMAIN: MGA KATANGIAN, ISTRAKTURA AT PAG-ANDAR - BIOLOGY - 2025

Ang SH2 domain (Src Homology 2) ay isang mataas na conservation na domain ng protina sa ebolusyon at naroroon sa higit sa 100 iba't ibang mga protina, ang pinakatanyag na pagiging src oncoprotein, na kasangkot sa proseso ng transduction ng signal sa loob ng cell.

Ang pag-andar ng domain ay nagbubuklod sa mga pagkakasunud-sunod ng pagkasunud-sunod ng toryo na may posporus; Ang unyon na ito ay nag-uudyok ng isang serye ng mga senyas na kumokontrol sa pagpapahayag ng mga gene. Ang domain na ito ay natagpuan din sa enzyme tyrosine phosphatase.

Ang mga SH2 domain ay karaniwang matatagpuan kasama ang iba pang mga domain na nauugnay sa mga landas ng transduction ng signal. Ang isa sa mga pinaka-karaniwang pakikipag-ugnayan ay ang koneksyon sa domain ng SH2 at SH3, na kung saan ay lilitaw na kasangkot sa pag-regulate ng pakikipag-ugnay sa mga pagkakasunud-sunod na mayaman sa proline.

Ang mga protina ay maaaring maglaman ng isang solong SH2 domain o higit pa sa isa, tulad ng kaso sa protina ng GAP at ang p85 subunit ng phosphoinositol 3-kinases.

Ang domain ng SH2 ay malawak na pinag-aralan ng industriya ng parmasyutiko upang makabuo ng mga gamot upang labanan ang mga sakit tulad ng cancer, alerdyi, sakit sa autoimmune, hika, AIDS, osteoporosis, bukod sa iba pa.

katangian

Ang SH2 domain ay binubuo ng tungkol sa 100 amino acid na konektado sa mga catalytic domain. Ang pinaka-halatang halimbawa ay ang tyrosine kinase enzymes, na responsable para sa pag-catalyzing ng paglipat ng isang grupo ng pospeyt mula sa ATP hanggang tyrosine amino acid residues.

Bukod dito, naiulat ang mga domain ng SH2 sa mga di-catalytic domain tulad ng crk, grb2 / sem5, at nck.

Ang mga domain ng SH2 ay naroroon sa mas mataas na eukaryotes at iminungkahi na lumitaw din sila sa lebadura. Kaugnay ng mga bakterya, isang module na nakapagpapaalaala sa mga SH2 domain ay naiulat sa Escherichia coli.

Ang protina ng src ay ang unang natuklasan na tyrosine kinase, na kung ang mutate ay maaaring kasangkot sa regulasyon ng aktibidad ng kinase at din sa pagsulong ng mga pakikipag-ugnayan ng mga protina na ito kasama ang iba pang mga sangkap sa loob ng cell.

Matapos matuklasan ang mga domain sa scr protein, ang SH2 domain ay nakilala sa isang makabuluhang bilang ng mga lubos na iba't ibang mga protina, kabilang ang mga protina tyrosine kinases at mga salik ng transkrip.

Istraktura

Ang istraktura ng SH2 domain ay ipinahayag sa pamamagitan ng paggamit ng mga pamamaraan tulad ng X-ray diffraction, crystallography at NMR (nuclear magnetic resonance), paghahanap ng mga karaniwang pattern sa pangalawang istraktura ng mga pinag-aralan ng SH2.

Ang SH2 domain ay may limang lubos na conservation motifs. Ang isang pangkaraniwang domain ay binubuo ng mga pangunahing β sheet na may maliit na mga katabing bahagi ng antiparallel β sheet, na sinalampak ng dalawang helixes.

Ang mga residue ng amino acid sa isang bahagi ng dahon at sa rehiyon ng N-terminal αA ay kasangkot sa pag-coordinate ng pagbubuklod ng mga peptides. Gayunpaman, ang natitirang mga katangian ng mga protina ay medyo variable sa pagitan ng mga pinag-aralan na mga domain.

Sa bahagi ng carbon terminal ang isang isoleucine nalalabi ay matatagpuan sa ikatlong posisyon at bumubuo ng isang hydrophobic bulsa sa ibabaw ng SH2 domain.

Ang isang mahalagang katangian ay ang pagkakaroon ng dalawang rehiyon, ang bawat isa ay may isang partikular na pag-andar. Ang lugar sa pagitan ng unang α helix at ang β sheet ay ang site ng pagkilala sa phosphotyrosine.

Gayundin, ang rehiyon sa pagitan ng β sheet at ang α helix ng terminal carbon ay bumubuo ng isang rehiyon na responsable para sa pakikipag-ugnay sa mga nalalabi ng terminal carbon ng phosphotyrosine.

Mga Tampok

Ang pag-andar ng SH2 domain ay ang pagkilala sa estado ng posporusasyon sa tyrosine amino acid residues. Ang kababalaghan na ito ay mahalaga sa transduction ng signal, kapag ang isang molekula na matatagpuan sa labas ng cell ay kinikilala ng isang receptor sa lamad at naproseso sa loob ng cell.

Ang pag-transduction ng senyas ay isang napakahalagang kaganapan sa regulasyon, kung saan ang cell ay tumugon sa mga pagbabago sa ekstra ng extracellular na kapaligiran. Ang prosesong ito ay nangyayari salamat sa paglilipat ng mga panlabas na signal na nilalaman sa ilang mga molekular na messenger sa pamamagitan ng lamad nito.

Ang tyrosine phosphorylation ay humahantong sa sunud-sunod na pag-activate ng mga pakikipag-ugnayan sa protina-protina, na nagreresulta sa isang pagbabago sa expression ng gene o isang pagbabago sa tugon ng cellular.

Ang mga protina na naglalaman ng mga domain ng SH2 ay kasangkot sa mga landas ng regulasyon na may kaugnayan sa mga mahahalagang proseso ng cellular, tulad ng pag-aayos ng cytoskeletal, homeostasis, immune response, at pag-unlad.

Ebolusyon

Ang pagkakaroon ng SH2 domain ay naiulat sa primitive unicellular organismong Monosiga brevicollis. Ang domain na ito ay naisip na umunlad bilang isang walang hudyat na yunit ng pagsenyas na may pagsisimula ng tyrosine phosphorylation.

Ipinagpalagay na ang pag-aayos ng mga ninuno ng domain ay nagsilbi upang idirekta ang mga kinases sa kanilang mga substrate. Sa gayon, sa pagtaas ng pagiging kumplikado sa mga organismo, ang mga domain ng SH2 ay nakakuha ng mga bagong pag-andar sa kurso ng ebolusyon, tulad ng regulasyon ng allosteric ng catalytic domain ng kinases.

Mga implikasyon sa klinika

X-naka-link na lymphoproliferative

Ang ilang mga mutated na SH2 domain ay nakilala na nagiging sanhi ng sakit. Ang mga pagkakaiba-iba sa SH2 domain sa SAP ay sanhi ng X-link na lymphoproliferative disease, na nagiging sanhi ng isang mataas na pagtaas ng sensitivity sa ilang mga virus at sa ito ay nangyayari walang pigil na paglaganap ng mga B cells.

Ang paglaganap ay nangyayari dahil ang mutation ng mga SH2 na domain ay nagdudulot ng mga pagkabigo sa mga senyas na senyas sa pagitan ng mga cell ng B at T, na humahantong sa mga impeksyon sa viral at walang pigil na paglaki ng mga cell B. Ang sakit na ito ay may mataas na rate ng namamatay.

X-link na agammaglobulinemia

Katulad nito, ang strut mutations sa SH2 domain ng bruton na protina kinase ay responsable para sa isang kondisyong tinatawag na agammaglobulinemia.

Ang kondisyong ito ay naka-link sa X chromosome, ay nailalarawan sa kakulangan ng mga cell ng B at sa pamamagitan ng isang dramatikong pagbawas sa mga konsentrasyon ng immunoglobulin.

Noonan syndrome

Sa wakas, ang mga mutation sa rehiyon ng N-terminal ng domain ng SH2 sa protina tyrosine phosphatase 2 ay ang sanhi ng Noonan syndrome.

Ang patolohiya na ito ay pangunahing nailalarawan sa sakit sa puso, maikling tangkad dahil sa mas mabagal na rate ng paglago, at mga abnormalidad ng facial at skeletal. Bukod dito, ang kondisyon ay maaaring ipakita ang mental at psychomotor retardation sa isang-kapat ng mga kaso na pinag-aralan.

Mga Sanggunian

1. Berg, JM, Stryer, L., & Tymoczko, JL (2007). Biochemistry. Baligtad ko.
2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). SH2 mga domain: modulators ng nonreceptor tyrosine kinase na aktibidad. Kasalukuyang Opinyon sa Structural Biology, 19 (6), 643–649.
3. Kurochkina, N. (Ed.). (2015). Sh Domains: Istraktura, Mekanismo at Aplikasyon. Springer.
4. Sawyer, TK (1998). Src homology - 2 mga domain: Istraktura, mekanismo, at pagtuklas ng gamot. Peptide Science, 47 (3), 243–261.
5. Schlessinger, J. (1994). Ang mga protina ng senyas ng SH2 / SH3. Kasalukuyang opinyon sa genetika at pag-unlad, 4 (1), 25-30.