CASPASE: ISTRAKTURA, URI AT PAG-ANDAR - BIOLOGY - 2024

Ang mga caspases ay effector protein ruta ng na-program na cell kamatayan o apoptosis. Ang mga ito ay kabilang sa isang pamilya na lubos na napagtibay na cysteine ​​na umaasa at aspartate-specific proteases, kung saan nanggaling ang kanilang pangalan.

Gumamit sila ng isang nalalabi na cysteine ​​sa kanilang aktibong site bilang isang catalytic nucleophile upang ma-clear ang mga substrate ng protina na may mga aspartic acid residues sa kanilang mga istraktura at ang pagpapaandar na ito ay mahalaga para sa pagpapatupad ng apoptotic na programa.

Istraktura ng caspase-3 (Pinagmulan: Jawahar Swaminathan at kawani ng MSD sa European Bioinformatics Institute sa pamamagitan ng Wikimedia Commons)

Ang Apoptosis ay isang napakahalagang kaganapan sa maraming organismo ng multicellular, dahil may mahalagang papel ito sa pagpapanatili ng homeostasis at integridad ng tisyu.

Ang papel ng mga caspases sa apoptosis ay nag-aambag sa mga kritikal na proseso ng homeostasis at pagkumpuni, pati na rin ang pag-alis ng mga sangkap na istruktura na nagreresulta sa maayos at sistematikong pagbuwag sa naghihingalo na cell.

Ang mga enzymes na ito ay unang inilarawan sa C. mga elegante at pagkatapos ang mga nauugnay na mga gen ay matatagpuan sa mga mammal, kung saan ang kanilang mga pag-andar ay itinatag sa pamamagitan ng iba't ibang mga genetic at biochemical approach.

Istraktura

Ang bawat aktibong caspase ay nagmula sa pagproseso at pakikisama sa sarili ng dalawang precursor zymogen pro-caspases. Ang mga precursor na ito ay mga molekulang molekula na may "walang sakit" na aktibidad ng catalytic at isang bigat ng molekular na mula 32 hanggang 55 kDa.

Ang tatlong mga rehiyon ay kilala bilang p20 (malaking panloob na gitnang domain ng 17-21 kDa at naglalaman ng aktibong site ng mga catalytic subunit), p10 (C-terminal domain ng 10-13 kDa na kilala rin bilang maliit na catalytic subunit) at DD domain. (domain ng kamatayan, 3-24 kDa, na matatagpuan sa N-terminus).

Sa ilang mga pro-caspases ang p20 at p10 na mga domain ay pinaghiwalay ng isang maliit na pagkakasunod-sunod ng spacing. Ang mga prodomain ng kamatayan o DD sa dulo ng N-terminal ay may 80-100 na nalalabi na bumubuo sa mga istruktura na motif ng superfamily na kasangkot sa paglipat ng apoptotic signal.

Ang domain ng DD, sa turn, ay nahahati sa dalawang sub-domain: ang effector death domain (DED) at ang caspase recruitment domain (CARD), na binubuo ng 6-7 antiparallel α-amphipathic helice na nakikipag-ugnay sa iba pang mga protina sa pamamagitan ng mga pakikipag-ugnay sa electrostatic o hydrophobic.

Ang mga caspases ay nagtataglay ng maraming mga natipid na natitira na responsable para sa pangkalahatang pagtatatag ng istraktura at ang kanilang pakikipag-ugnay sa mga ligand sa panahon ng pagpupulong at pagproseso ng mga zymogens, pati na rin sa iba pang mga regulasyon na protina.

Ang mga Pro-caspases 8 at 10 ay nagtataglay ng dalawang mga domain ng DED na nakaayos na magkakasunod sa kanilang pro-domain. Ang mga Pro-caspases 1, 2, 4, 5, 9, 11, at 12 ay nagtataglay ng isang CARD domain. Ang parehong mga domain ay may pananagutan para sa pangangalap ng mga caspases ng nagsisimula sa mga komplikadong nagpupukaw ng kamatayan o pamamaga.

Pag-activate

Ang bawat pro-caspase ay isinaaktibo sa pamamagitan ng pagtugon sa mga tiyak na signal at sa pamamagitan ng selective na pagproseso ng proteolytic sa mga tiyak na aspartic acid residues. Nagtatapos ang pagproseso sa pagbuo ng mga homodimeric na mga protease na nagsisimula sa proseso ng apoptotic.

Ang mga caspases ng nagsisimula ay naisaaktibo sa pamamagitan ng dimerization, habang ang mga effector ay naisaaktibo sa pamamagitan ng cleavage ng mga inter-domain. Mayroong dalawang mga ruta para sa pag-activate ng mga caspases; ang extrinsic at ang intrinsic.

Ang extrinsic pathway o death receptor-mediated pathway ay nagpapahiwatig ng pakikilahok ng death sign complex bilang isang activator complex para sa mga pro-caspases-8 at 10.

Ang intrinsic pathway o ang mitochondrial-mediated pathway ay gumagamit ng apoptosome bilang isang activator complex para sa pro-caspase-9.

Mga Uri

Ang mga mamalya ay may halos 15 iba't ibang mga caspases, na nagmula sa parehong genetic na pamilya. Ang superfamily na ito ay sumasaklaw sa iba pang mga subfamilya na ikinategorya depende sa posisyon ng mga pro-domain at ang kanilang mga function.

Karaniwan sa 3 mga subclass ng caspases ay kilala sa mga mammal:

1-namamaga o pangkat na mga caspases ko: mga caspases na may malalaking pro-domain (Caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-12, caspase-13 at caspase-14) na may pangunahing papel sa pagkahinog ng mga cytokines at sa nagpapasiklab na tugon.

Ang pagsisimula ng 2-Apoptosis o mga caspases ng pangkat II: mayroon silang isang mahabang pro-domain (higit sa 90 mga amino acid) na naglalaman ng alinman sa isang DED domain (caspase-8 at caspase-10) o isang domain ng recruitment ng caspase (caspase-2 at caspase-9)

3-Effector caspases o pangkat III: mayroon silang mga maikling pro-domain (20-30 amino acid).

Mga Tampok

Karamihan sa mga pag-andar ng mga indibidwal na caspases ay tinanggal sa pamamagitan ng mga eksperimento sa sil silement o pagkuha ng mga mutant, na nagtatatag ng mga partikular na pag-andar para sa bawat isa.

Mga pag-andar ng apoptikong

Bagaman mayroong mga landas na appotorikong independiyenteng caspase, ang mga enzymes ay kritikal para sa marami sa mga na-program na mga kaganapan sa pagkamatay ng cell, kinakailangan para sa tamang pag-unlad ng karamihan sa mga sistema ng mga multicellular organismo.

Sa mga proseso ng apoptotic, ang mga nagsisimula na caspases ay mga caspases -2, -8, -9 at -10, habang sa mga effector caspases ay mga caspases -3, -6 at -7.

Ang mga tukoy na target na intracellular ay kinabibilangan ng nuclear lamina at cytoskeletal protein, ang cleavage na kung saan nagtataguyod ng kamatayan ng cell.

Mga di-apoptikong pag-andar

Ang mga caspases ay hindi lamang naglalaro ng isang apoptikong papel sa cell, dahil ang pag-activate ng ilan sa mga enzim na ito ay ipinakita sa kawalan ng mga proseso ng pagkamatay ng cell. Ang di-apoptikong papel nito ay nagsasangkot ng mga function ng proteolytic at non-proteolytic.

Nakikilahok sila sa pagproseso ng proteolytic ng mga enzyme upang maiwasan ang pagbuwag sa cell; ang mga target nito ay nagsasama ng mga protina tulad ng mga cytokine, kinases, transcript factor, at polymerases.

Ang mga pag-andar na ito ay posible salamat sa pagproseso ng post-translational ng mga pro-caspases o ang kanilang mga target na proteolytic, sa spatial paghihiwalay ng mga enzyme sa pagitan ng mga cell compartment, o sa regulasyon ng iba pang mga upstream effector protein.

Pag-andar ng immune

Ang ilang mga caspases ay kasangkot sa pagproseso ng mga mahahalagang kadahilanan sa immune system, tulad ng kaso ng caspase-1, na nagpoproseso ng pro-Interleukin-1β upang mabuo ang mature na IL-1β, na isang pangunahing tagapamagitan para sa nagpapasiklab na tugon.

Ang Caspase-1 ay may pananagutan din sa pagproseso ng iba pang mga interleukins tulad ng IL-18 at IL-33, na kasangkot sa nagpapasiklab na tugon at sa likas na pagtugon sa immune.

Sa paglaki ng cell

Sa maraming mga paraan, ang mga caspases ay kasangkot sa paglaganap ng cell, lalo na sa mga lymphocytes at iba pang mga cell ng immune system, na may kasamang caspase-8 na isa sa pinakamahalagang enzymes na kasangkot.

Ang Caspase-3 ay lilitaw din na magkaroon ng mga pag-andar sa regulasyon ng cell cycle, dahil may kakayahang maproseso ang pagbagsak ng cyclin-dependaseaseasease (CDK), na nag-aambag sa pag-unlad ng cell cycle induction.

Iba pang mga pag-andar

Ang ilang mga caspases ay nakikilahok sa pag-unlad ng cell pagkita ng kaibhan, lalo na ng mga cell na pumapasok sa isang post-mitotic state, na kung minsan ay itinuturing na isang proseso ng hindi kumpletong apoptosis.

Ang Caspase-3 ay kritikal para sa wastong pagkita ng kaibahan ng mga selula ng kalamnan, at iba pang mga caspases ay kasangkot din sa pagkita ng mga myeloids, monocytes, at erythrocytes.

Mga Sanggunian

1. Chowdhury, I., Tharakan, B., & Bhat, GK (2008). Mga Caspases - Isang pag-update. Comparative Biochemistry at Physiology, Bahagi B, 151, 10–27.
2. Degterev, A., Boyce, M., & Yuan, J. (2003). Isang dekada ng mga caspases. Oncogene, 22, 8543-8567.
3. Earnshaw, WC, Martins, LM, & Kaufmann, SH (1999). Mammalian Caspases: Istraktura, Pag-activate, Pagbabawas, at Pag-andar sa panahon ng Apoptosis. Taunang Pagrerepaso sa Biochemistry, 68, 383–424.
4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, CA, Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., … Martin, K. (2003). Molekular na Cell Biology (Ika-5 ed.). Freeman, WH & Company.
5. Nicholson, D., & Thornberry, N. (1997). Mga Caspases: mga pumapatay na proteases. Mga Review ng TIBS, 22, 299-306.
6. Stennicke, HR, & Salvesen, GS (1998). Mga katangian ng mga caspases. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17–31.