Ang p53 ay isang protina ng promoter na apoptosis na kumikilos bilang isang sensor ng cellular stress bilang tugon sa mga hyperproliferative signal, pagkasira ng DNA, hypoxia, pag -ikli ng telomere, at iba pa.
Ang gen nito ay paunang inilarawan bilang isang oncogene, na nauugnay sa iba't ibang uri ng cancer. Ngayon ay kilala na ito ay may kakayahang pagsugpo sa tumor, ngunit kinakailangan din ito para sa kaligtasan ng cell, kabilang ang mga selula ng cancer.
Istraktura ng p53 na protina (Pinagmulan: Protein Data Bank. David Goodsell. Via Wikimedia Commons)
May kakayahang itigil ang pag-ikot ng cell, na nagpapahintulot sa cell na ayusin at mabuhay ang pinsala sa pathological, o sa kaso ng hindi maibabalik na pinsala, maaari itong mag-trigger ng pagpapakamatay ng cell sa pamamagitan ng apoptosis o "senescence" na humihinto sa paghahati ng cell.
Ang protina ng p53 ay maaaring umayos ng iba't ibang mga proseso ng cellular sa positibo o negatibong paraan, pagpapanatili ng homeostasis sa ilalim ng mga karaniwang kondisyon.
Na-Catalog bilang isang salik ng transkripsyon, ang p53 ay kumikilos sa pamamagitan ng pag-regulate ng transkripsyon ng gene na ang mga code para sa cyclin-dependant kinase p21, na responsable para sa pag-regulate ng pagpasok sa cell cycle.
Sa ilalim ng normal na mga kondisyon, ang mga cell ay may isang mababang antas ng p53, dahil ito, bago ma-activate, ay nakikipag-ugnay sa protina ng MDM2, na kumikilos bilang ubiquitin ligase, na minarkahan ito para sa pagkasira ng mga proteasom.
Kadalasan, ang stress na dulot ng pagkasira ng DNA ay humantong sa pagtaas ng phosphorylation ng p53, na binabawasan ang pagbubuklod ng protina ng MDM2. Ito ay humantong sa isang pagtaas sa konsentrasyon ng p53, na nagbibigay-daan sa ito upang kumilos bilang isang salin sa transkripsyon.
Ang P53 ay nagbubuklod sa DNA upang maipalabas ang pagpapaandar nito bilang isang salik ng transkripsyon, na pumipigil o nagsusulong ng paglilipat ng mga gene. Ang lahat ng mga site ng DNA na kung saan ang protina na nagbubuklod ay matatagpuan sa rehiyon ng 5 'ng mga pagkakasunud-sunod ng pinagkasunduan.
Istraktura
Ang istraktura ng p53 protina ay maaaring nahahati sa 3 mga rehiyon:
(1) Isang amino terminus, na mayroong rehiyon ng pag-activate ng transkripsyon; 4 sa 6 kilalang mga site ng phosphorylation para sa regulasyon ng protina ay matatagpuan doon.
(2) Isang gitnang rehiyon, na naglalaman ng mga bloke ng mataas na natipid na mga pagkakasunud-sunod kung saan matatagpuan ang karamihan sa mga oncogen mutations.
Ang rehiyon na ito ay kinakailangan para sa tiyak na pagbubuklod ng p53 sa mga pagkakasunud-sunod ng DNA, at napagmasdan na mayroon ding mga nagbubuklod na mga site para sa mga metal ions, na lumilitaw upang mapanatili ang mga pagsasaayos ng pagsasaayos ng protina.
(3) Isang terminong carboxyl, na naglalaman ng mga oligomerization at mga pagkakasunud-sunod ng nukleyaridad na nukleyar; dalawang iba pang mga site ng phosphorylation ay matatagpuan sa pagtatapos na ito. Ang rehiyon na ito ay inilarawan ng mga siyentipiko bilang ang pinaka kumplikado ng p53.
Ang terminong carboxyl ng p53 ay naglalaman ng isang rehiyon na negatibong nagrerehistro sa tiyak na kapasidad ng nagbubuklod na p53 sa DNA.
Sa loob ng p53 na protina mayroong limang mga domain na pinangalagaan mula sa amphibians hanggang primata; ang isang matatagpuan sa dulo ng terminal ng amino at ang iba pang apat sa loob ng gitnang rehiyon.
Mga Tampok
Dalawang posibleng pag-andar ang nakilala para sa p53 na protina; ang una sa pagsusulong ng pagkita ng kaibahan ng cell at ang pangalawa bilang isang genetic control point para sa pag-aresto ng cell cycle bilang tugon sa pinsala na dulot ng DNA.
Ang p53 na protina ay nagpapahiwatig sa B lymphocytes ang pagkita ng kaibahan mula sa maaga hanggang sa mga advanced na yugto, nakikilahok ito sa pag-aayos ng pangunahing kumplikadong histocompatibility.
Ang p53 ay matatagpuan sa mataas na antas sa testicular seminiferous tubules, lalo na sa mga cell na ito sa yugto ng pachytene ng meiosis, kung saan humihinto ang cell transcription.
Sa mga oocytes at maagang mga embryo ng Xenopus Iaevis mayroon ding mataas na konsentrasyon ng protina na p53, na nagmumungkahi na maaaring maglaro ito ng isang mahalagang papel sa maagang pag-unlad ng mga embryo.
Ang mga eksperimento na isinasagawa na may genetic na nabagong mga daga, kung saan tinanggal ang p53 na gene ng protina, ipinapahiwatig na ang pagpapahayag nito ay hindi kinakailangan para sa mga unang yugto ng embryogenesis, ngunit mayroon itong isang mahalagang papel sa pag-unlad ng murine.
Ang P53 ay isinaaktibo ng pagkasira ng DNA na dulot ng mataas na pag-iilaw na may ilaw ng UV, radiation ng radiation, sa pamamagitan ng mitomycin C, etoposide, sa pamamagitan ng pagpapakilala ng mga paghihigpit ng DNA na mga enzyme sa cell nuclei, at kahit na sa paglalagay ng DNA.
Cellular cycle
Kung ang pinsala sa DNA ay hindi naayos bago ang replicative synthesis o mitosis, maaaring mangyari ang pagkalat ng mga mutagenic lesyon. Ang p53 ay gumaganap ng isang pangunahing papel bilang isang detektor ng pinsala sa genome at tagapag-alaga ng phase G1 sa siklo ng cell.
Kinokontrol ng p53 protina ang pagsulong ng cell cycle higit sa lahat sa pamamagitan ng pag-activate ng 3 gen: AT, p53 at GADD45. Ang mga ito ay bahagi ng isang path transduction signal na nagiging sanhi ng pag-aresto ng cell cycle matapos ang pinsala sa DNA.
Ang protina ng p53 ay pinupukaw din ang transkripsyon ng p21 gene, na nagbubuklod at pinipigilan ang G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk, at cyclin D complex, na nagreresulta sa hypophosphorylation ng pRb (retinoblastoma protein ) at sa gayon ang pag-aresto sa cell cycle.
Ang p53 na protina ay nakikilahok sa induction ng p21Waf1 transkrip, na nagreresulta sa pag-aresto ng cell cycle sa G1. Maaari rin itong mag-ambag sa pag-aresto sa ikot ng G2, sa pamamagitan ng pag-impluwensya sa transkripsyon ng GADD45, p21, 14-3-3 at sa pamamagitan ng pagsugpo sa transclasyong cyclin B.
Ang mga biochemical pathway na kasangkot sa pag-aresto sa G2 phase ng cell cycle ay kinokontrol ng CdC2, na mayroong apat na target na transkripsyon: p53, GADD45, p21 at 14-3-3.
Ang pagpasok sa mitosis ay kinokontrol din ng p53, dahil ang protina na ito ay negatibo na kinokontrol ang expression ng cyclin B1 gene at Cdc2 gene. Ang unyon ng pareho ay kinakailangan para sa pagpasok sa mitosis, pinaniniwalaan na nangyayari ito upang matiyak na ang mga cell ay hindi makatakas sa paunang pagbara.
Ang isa pang mekanismo na nakasalalay sa p53 ay ang pagbubuklod sa pagitan ng p21 at ng proliferating cell nuclear antigen (PCNA), ito ang pangunahing pantulong na subunit ng replicative DNA polymerase, na kinakailangan para sa synthesis at pagkumpuni ng DNA.
Mga sakit
Ang protina ng p53 ay inuri bilang "tagapag-alaga ng genome", "death star", "magandang cop, masamang kopya", "acrobat of tumorigenesis", bukod sa iba pa, dahil tinutupad nito ang mahahalagang pag-andar kapwa sa mga pathology at sa cancer .
Karaniwang nababagabag ang mga cells sa cancer at ang kanilang kaligtasan at paglaki ay nakasalalay sa mga pagbabago sa mga daanan na kinokontrol ng p53.
Ang pinakakaraniwang pagbabago na sinusunod sa mga bukol ng tao ay nasa domain na nagbubuklod ng DNA ng p53, na nakakagambala sa kakayahang kumilos bilang isang salin sa transkripsyon.
Ang mga pagsusuri ng molekular at immunohistochemical ng mga pasyente ng kanser sa suso ay nagpakita ng isang aberrant na akumulasyon ng p53 protina sa cytoplasm ng mga cell ng tumor, na malayo sa normal na lokasyon nito (nucleus), na tila nagpapahiwatig ng ilang uri ng pagpapaandar / conformational na hindi aktibo ng tumor. protina.
Ang hindi normal na akumulasyon ng p53 na regulasyon ng protina ng MDM2 na protina ay nakikita sa karamihan ng mga bukol, lalo na mga sarcomas.
Ang viral protein E6 na ipinahayag ng HPV ay partikular na nagbubuklod sa p53 na protina at nagpapahiwatig ng pagkasira nito.
Para sa mga mananaliksik, ang protina ng p53 ay nananatiling isang paradigma, dahil ang karamihan sa mga mutasyon ng point ay humahantong sa synthesis ng isang matatag, ngunit "hindi aktibo" na protina sa nucleus ng mga cell ng tumor.
Li-Fraumeni syndrome
Tulad ng nabanggit, ang protina ng p53 ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa pagbuo ng maraming mga klase ng kanser, at ang mga pamilya ng mga pasyente na may Li-Fraumeni syndrome ay nauna nang natukoy sa marami sa kanila.
Ang Li-Fraumeni syndrome ay unang inilarawan noong 1969. Ito ay isang namamana na genetic na kondisyon na ang pinagbabatayan na mekanismo ay may kinalaman sa iba't ibang mga mutasyon ng germline sa gen ng p53, na sa huli ay humahantong sa iba't ibang uri ng cancer sa mga tao.
Sa una, ang mga mutasyon na ito ay pinaniniwalaang responsable para sa mga bukol sa buto at malambot na sarcomas ng tisyu, pati na rin ang premenopausal na carcinoma ng dibdib, mga bukol sa utak, neo-cortical carcinomas, at leukemias; lahat sa mga pasyente ng iba't ibang edad, mula sa mga bata hanggang sa matatanda.
Sa kasalukuyan, maraming mga pag-aaral ang nagpakita na ang mga mutation na ito ay din ang sanhi ng melanomas, gastric at baga tumor, pancreatic carcinomas, bukod sa iba pa.
Mga Sanggunian
- Aylon, Y., & Oren, M. (2016). Ang Paradoks ng p53: Ano, Paano, at Bakit? Mga Cold Spring Harbour Perspectives sa Medisina, 1–15.
- Chen, J. (2016). Ang Cell-Cycle Arrest at Apoptotic Function ng p53 sa Tumor Initiation at Progress. Mga Cold Spring Harbour Perspectives sa Medicine, 1–16.
- Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 Taon ng p53 Pananaliksik (1st ed.). New York: Springer.
- Kuerbitz, SJ, Plunkett, BS, Walsh, W. V, & Kastan, MB (1992). Ang Wild-type p53 ay isang determinasyon ng checkpoint ng cell na sumusunod sa pag-iilaw. Natl. Acad. Sci., 89 (Agosto), 7491-774.
- Levine, AJ, & Berger, SL (2017). Ang interplay sa pagitan ng mga pagbabago sa epigenetic at ang p53 na protina sa mga stem cell. Mga Gen at Pag-unlad, 31, 1195–1201.
- Prives, C., & Hall, P. (1999). Ang p53 Landas. Journal of Pathology, 187, 112–126.
- Prives, C., & Manfredi, J. (1993). Ang p53 tumor suppressor protein: pagsusuri sa pulong. Mga Gen at Pag-unlad, 7, 529-534.
- Varley, JM (2003). Germline TP53 Mutations at Li-Fraumeni Syndrome. Human Mutation, 320, 313-320.
- Wang, X., Simpson, ER, & Brown, KA (2015). p53: Proteksyon laban sa Tumor Growth na lampas sa Mga Epekto sa Cell cycle at Apoptosis. Pananaliksik sa Kanser, 75 (23), 5001-5007.