INFLAMASOME: PAG-ACTIVATE AT PAG-ANDAR - BIOLOGY - 2025

Ang pamamaga ay isang kumplikadong binubuo ng maraming mga domain na protina na matatagpuan sa cell cytosol, na ang pagpapaandar ay upang kumilos bilang mga receptor at sensor para sa likas na immune system. Ang platform na ito ay isang hadlang sa pagtatanggol laban sa pagpasok ng mga pathogen microorganism, na nag-udyok sa isang nagpapasiklab na tugon na pinapamagitan ng pag-activate ng caspase-1.

Maraming mga pag-aaral sa mga daga ang nagpapahiwatig ng papel ng pamamaga sa hitsura ng mga malubhang sakit para sa kalusugan ng publiko. Para sa kadahilanang ito, ang pag-ukol sa mga gamot na nakakaapekto sa pamamaga upang mapabuti ang mga nagpapaalab na sakit ay napag-aralan.

Istraktura ng Inflamasome. Ni Haitao Guo, mula sa Wikimedia Commons.

Ang mga inflammasome ay nagpupukaw ng mga nagpapaalab, autoimmune, at mga sakit sa neurodegenerative, tulad ng maramihang sclerosis, Alzheimer's, at Parkinson's. Pati na rin ang mga sakit na metabolic tulad ng atherosclerosis, type 2 diabetes, at labis na labis na katabaan.

Ang pagtuklas nito ay ginawa ng isang pangkat ng mga mananaliksik sa ilalim ng direksyon ni Dr. Tschopp (Martinon 2002). Ang pagbuo ng istraktura na ito ay dahil sa induction ng immune response, ang layunin kung saan ay upang maalis ang mga pathogen microorganism o function bilang isang sensor at activator ng mga proseso ng cellular inflammatory.

Ang pagpupulong ng platform na ito ay gumagawa ng pagpapasigla ng procaspase-1 o procaspase-11, na kung saan pagkatapos ay nagiging sanhi ng pagbuo ng caspase-1 at caspase-11. Ang mga kaganapang ito ay humantong sa paggawa ng mga intertokukin-1 pro-namumula na cytokine, na tinatawag na interleukin-1 beta (IL-1β) at interleukin-18 (IL-18), na nagmula sa proIL-1β at proIL-18.

Ang mga inflammasome ay mahahalagang istruktura, na isinaaktibo ng iba't ibang mga PAMP (mga pattern ng molekular na nauugnay sa pathogen) at DAMPs (mga pattern na nauugnay sa pagkasira ng molekula) Hinikayat nila ang cleavage at pagpapakawala ng pro-namumula na mga cytokine interleukin-1 beta (IL-1β) at interleukin-18 (IL-18). Ang mga ito ay nabuo ng isang nucleotide-binding domain receptor (NLR) o AIM2, ASC, at caspase-1.

Pag-activate ng pamamaga

Ang mga inflammasome ay mga sundalo na lumilitaw sa cell cytosol. Ang ganitong uri ng tugon ay dahil sa pagkakaroon ng mga kahina-hinalang ahente tulad ng PAMPs at DAMPs (Lamkanfi et al, 2014). Ang pag-activate ng mga cytoplasmic nucleotide-binding domain (NLR) na mga receptor ng pamilya ay lumilikha ng kumplikado.

Ang ilang mga halimbawa ay ang NLRP1, NLRP3 at NLRC4, pati na rin ang iba pang mga receptor tulad ng tinatawag na absent sa melanoma 2 (AIM2). Sa loob ng pangkat na ito, ang namumula na nasuri sa isang mas mataas na degree ay NLRP3, dahil sa mahusay na kahalagahan ng pathophysiological sa mga nakakahawang proseso at nagpapasiklab. Ang adapter protein ASC at ang effector protein caspase-1 ay lumahok din.

Kapanganakan ng NLRP3

Ang NLRP3 inflammasome ay lumitaw bilang tugon sa isang pangkat ng mga senyas na maaaring maging bacterial, fungal, protozoal, o mga sangkap na viral. Pati na rin ang iba pang mga kadahilanan tulad ng adenosine trifosfat (ATP), silica, uric acid, ilang mga nakalalasong inisyu sa ugat, bukod sa marami pang iba (Halle 2008). Ang istraktura ng NLRP3 ay ipinapakita sa Larawan 1.

Ang pamamaga ng NLRP3 ay isinaaktibo ng iba't ibang mga signal, na kahawig ng mga paputok, senyas ang istraktura na ito upang magsimulang magtrabaho. Ang mga halimbawa ay ang paglabas ng potasa mula sa cell, ang paggawa ng mga sangkap na oxygen-reaktibo ng mitochondria (ROS), ang pagpapalabas ng cardiolipin, mitochondrial DNA o cathepsin.

Ang mga molekular na senyas na may kaugnayan sa pathogenic (PAMP) o mga micro-organismo na nakasisindak (DAMP) na mga panganib, at pro-namumula na mga cytokine (tulad ng TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18), gumising sa NF-kB. Ito ang senyales para sa pag-activate ng pamamaga ng NLRP3. Pinasisigla nito ang paggawa ng NLRP3, pro-IL1β at pro-IL-18, at ng mga pro-inflammatory cytokine tulad ng IL-6, IL-8 at TNF-α, bukod sa iba pa.

Ang kasunod na signal ay nagsasabi sa pamamaga ng NLRP3 na mag-ipon upang ang NLRP3 / ASC / Pro-caspase-1 ay pagkatapos ay lilitaw, na nagpapaalam sa caspase-1 na dapat itong aktibo. Ang kasunod na hakbang ay nag-uudyok sa pro-IL-1β at pro-IL-18 upang maging mature at ang IL-1β at IL-18 ay nagmula sa kanilang mga aktibong porma.

Ang IL-1β at IL-18 ay mga cytokine na sumusuporta sa proseso ng nagpapasiklab. Gayundin, kasabay ng mga kaganapang ito, maaaring lumitaw ang apoptosis at piroptosis.

Mga modelo ng activation ng NLRP3. Sa pamamagitan ng Rjoo317, mula sa Wikimedia Commons.

Mga function ng pamamaga

Ang NLRP3 inflammosome ay matatagpuan sa macrophage, monocytes, dendritic cells, at neutrophils. Maaari itong maging isang anghel kapag inaatake nito ang mga nakakahawang ahente sa pamamagitan ng pag-activate ng proseso ng nagpapasiklab. O sa kabaligtaran, isang demonyo na maaaring magbuo ng pagsulong ng iba't ibang mga sakit. Ito ay sanhi ng isang nakagagambalang at walang pigil na pag-activate kapag apektado ang regulasyon nito.

Ang namumula ay ang pangunahing aktor sa mga kaganapan ng pisyolohiya at patolohiya ng ilang mga sakit. Napansin na kasangkot sa mga karamdaman na nauugnay sa pamamaga. Halimbawa, ang type 2 diabetes at atherosclerosis (Duewell et al, 2010).

Ang ilang mga pag-aaral ay nagpapakita na ang mga sindrom ng autoinflam inflammatory ay dahil sa mga problema sa regulasyon ng NLPR3, na nagiging sanhi ng isang napakalalim at nagkagulo na talamak na pamamaga, na tila nauugnay sa paggawa ng IL-1β. Sa paggamit ng mga antagonist ng cytokine na ito, binabawasan ng sakit ang mapanganib na epekto nito sa mga apektadong indibidwal (Meinzer et al, 2011).

Papel ng mga inflammasom sa pagbuo ng mga sakit

Ang ilang mga pananaliksik ay ipinakita na ang mga inflammasom ay mahalaga sa pinsala na dulot ng sakit sa atay. Imaeda et al. (2009) iminumungkahi na ang NLRP3 inflammasome ay kumikilos sa acetaminophen hepatotoxicity. Napansin ng mga pag-aaral na ang mga daga na ginagamot sa acetaminophen at kakulangan ng NLRP3 ay may mas mababang dami ng namamatay.

Ang NLRP3 inflammasome function bilang isang regulator ng bituka homeostasis sa pamamagitan ng modulate ang immune response sa bituka microbiota. Sa NLRP3-kulang sa mga daga, ang dami at uri ng mga pagbabago sa microbiota (Dupaul-Chicoine et al, 2010).

Sa konklusyon, ang namumula ay maaaring kumilos sa mabuting panig bilang isang platform ng molekular na umaatake sa mga impeksyon, pati na rin sa madilim na bahagi bilang isang aktibista ng Parkinson, Alzheimer's, uri ng 2 diabetes mellitus o atherosclerosis, upang pangalanan lamang ang ilan.

Mga Sanggunian

1. Strowig, T., Henao-Mejia, J., Elinav, E. & Flavell, R. (2012). Mga Inflammasom sa kalusugan at sakit. Kalikasan 481, 278-286.
2. Martinon F, Burns K, Tschopp J. (2002). Ang namumula: isang platform ng molekular na nag-trigger ng pag-activate ng nagpapaalab na mga caspases at pagproseso ng proIL-beta. Mol Cell, 10: 417-426.
3. Guo H, Callaway JB, Ting JP. (2015). Mga Inflammasom: mekanismo ng pagkilos, papel sa sakit, at therapeutics. Nat Med, 21 (7): 677-687.
4. Lamkanfi, M. & Dixit, VM (2014). Mga mekanismo at pag-andar ng mga inflammasom. Cell, 157, 1013-1022.
5. Halle A, Hornung V, Petzold GC, Stewart CR, Monks BG, Reinheckel T, Fitzgerald KA, Latz E, Moore KJ & Golenbock DT. (2008). Ang pamamaga ng NALP3 ay kasangkot sa likas na pagtugon sa immune sa amyloid-beta. Nat. Immunol, 9: 857-865.
6. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG, et al. (2010). Ang NLRP3 na mga inflammasom ay kinakailangan para sa atherogenesis at naisaaktibo ng mga crystal ng kolesterol. Kalikasan, 464 (7293): 1357-1361.
7. Meinzer U, Quartier P, Alexandra JF, Hentgen V, Retornaz F, Koné-Paut I. (2011). Ang target na Interleukin-1 na gamot sa pamilyar na lagnat sa Mediterranean: isang serye ng kaso at pagsusuri ng panitikan. Semin Arthritis Rheum, 41 (2): 265-271.
8. Dupaul-Chicoine J, Yeretssian G, Doiron K, Bergstrom KS, McIntire CR, LeBlanc PM, et al. (2010). Pagkontrol ng bituka homeostasis, colitis, at colectase na nauugnay sa colitis sa pamamagitan ng nagpapaalab na mga caspases. Kaligtasan, 32: 367-78. doi: 10.1016 / j.immuni.2010.02.012