SUCCINATE DEHYDROGENASE: ISTRAKTURA, PAG-ANDAR, REGULASYON, SAKIT - BIOLOGY - 2025

S uccinato dehydrogenase ( SDH ), na kilala rin bilang kumplikadong II ng chain transportasyon ng elektron, ay isang mitochondrial protein complex na may aktibidad na enzymatic na gumagana sa parehong Krebs cycle at ang electron transport chain (cellular respiratory).

Ito ay isang enzyme na naroroon sa lahat ng mga aerobic cells. Sa eukaryotes ito ay isang kumplikadong malapit na nauugnay sa panloob na lamad ng mitochondrial, habang sa prokaryotes ito ay matatagpuan sa lamad ng plasma.

Pangkalahatang pamamaraan ng mitochondrial succinate dehydrogenase complex (Pinagmulan: Aking Sarili, batay sa Fvasconcellos vectorization. / Public domain, sa pamamagitan ng Wikimedia Commons)

Ang succinate dehydrogenase complex, na natuklasan bandang 1910 at unang nilinis noong 1954 nina Singer at Kearney, ay malawak na pinag-aralan para sa maraming kadahilanan:

- gumagana pareho sa Krebs cycle (citric acid cycle o tricarboxylic acid cycle) at sa electron transport chain (catalyzes ang oksihenasyon ng succinate hanggang fumarate)

- ang aktibidad nito ay kinokontrol ng iba't ibang mga activator at inhibitor at

- ay isang kumplikadong nauugnay sa: iron na hindi nakasalalay sa isang pangkat ng heme, labile na asupre at flavin adenine dinucleotides (FAD)

Ito ay na-encode ng nuklear na genome at napatunayan na ang mga mutasyon sa apat na mga gen na sumaklaw sa bawat isa sa mga subunits nito (A, B, C at D) ay nagreresulta sa iba't ibang mga klinikal na larawan, iyon ay, maaari silang maging medyo negatibo mula sa punto ng view ng pisikal na integridad ng mga tao.

Istraktura

Ang succinate dehydrogenase enzyme complex ay binubuo ng apat na subunits (heterotetramer) na naka-encode ng nuklear na genome, ginagawa itong nag-iisang oxidative phosphorylation complex sa chain ng transportasyon ng elektron na walang anumang mga subunits na na-encode ng mitochondrial genome.

Bukod dito, ang kumplikadong ito ay ang isa lamang na hindi magpahitit ng mga proton sa pamamagitan ng panloob na lamad ng mitochondrial sa panahon ng pagkilos nito.

Ayon sa mga pag-aaral na isinasagawa batay sa enzymatic complex ng porcine cardiac cells, ang succinate dehydrogenase complex ay binubuo ng:

- isang hydrophilic " ulo " na umaabot mula sa panloob na mitochondrial membrane sa mitochondrial matrix at

- isang hydrophobic " buntot " na naka-embed sa panloob na lamad ng mitochondrial at may isang maliit na segment na nagpapalabas ng mga natutunaw na intermembrane space ng mitochondria

Istraktura ng kumplikadong dehydrogenase complex (Pinagmulan: Zephyris sa wikang Ingles ng Wikipedia / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) sa pamamagitan ng Wikimedia Commons)

Istraktura ng bahagi ng hydrophilic

Ang hydrophilic head ay binubuo ng SdhA (70 kDa) at SdhB (27 kDa) subunits (Sdh1 at Sdh2 sa lebadura) at ito ay binubuo ng catalytic center ng complex.

Ang mga subunit ng SdhA at SdhB ay naglalaman ng mga red cofactors na nakikilahok sa paglipat ng mga electron patungo sa ubiquinone (coenzyme Q10, isang molekula na naghahatid ng mga electron sa pagitan ng mga komplikasyon sa paghinga I, II at III).

Ang subd ng SdhA ay may isang cofactor FAD (isang coenzyme na nakikilahok sa mga reaksyon ng pagbabawas ng oksihenasyon) covalently na naka-attach sa istraktura nito, mismo sa nagbubuklod na site para sa succinate (ang pangunahing substrate ng enzyme).

Ang subd ng SdhB ay mayroong 3 iron-sulfur (Fe-S) na sentro na nagpapagitna sa paglipat ng mga electron sa ubiquinone. Ang isa sa mga sentro, 2Fe-2S, ay malapit sa FAD site ng SdhA subunit at ang iba pa (4Fe-4S at 3Fe-4S) ay katabi ng una.

Kapansin-pansin, ang mga pag-aaral sa istruktura ay nagpapahiwatig na ang SdhB subunit ay bumubuo ng interface sa pagitan ng hydrophilic catalytic domain at ang "lamad" (hydrophobic) domain ng masalimuot.

Istraktura ng bahagi ng hydrophobic

Ang domain ng lamad ng kumplikado, tulad ng nakasaad, ay binubuo ng SdhC (15 kDa) at SdhD (12-13 kDa) subunits (Sdh3 at Sdh4 sa lebadura), na kung saan ay mga integral na lamad na lamad na nabuo sa pamamagitan ng 3 na transmembrane helice. .

Ang domain na ito ay naglalaman ng isang bahagi ng heme b na nakakabit sa interface sa pagitan ng mga subd ng SdhC at SdhD, kung saan ang bawat isa ay nagbibigay ng isa sa dalawang mga ligid ng histidine na magkasama.

Ang dalawang mga site na nagbubuklod para sa ubiquinone ay napansin sa enzyme na ito: ang isa na may mataas na pagkakaugnay at ang isa ay may mababang pagkakaugnay.

Ang mataas na site ng pagkakaugnay, na kilala bilang Qp (p para sa proximal) ay nahaharap sa mitochondrial matrix at binubuo ng mga tiyak na residue ng amino acid na matatagpuan sa SdhB, SdhC at SdhD subunits.

Ang site ng mababang pagkakaugnay, na tinatawag ding Qd (d for distal), ay, sa bahagi ng panloob na mitochondrial membrane kung saan ang kumplikado ay ipinasok, mas malapit sa espasyo ng intermembrane, iyon ay, mula pa sa organelle matrix.

Sa kabuuan, ang kabuuang kumplikado ay may timbang na molekula na malapit sa 200 kDa at tinukoy na magkaroon ng isang ratio ng 4.2-5.0 nanomoles ng flavin para sa bawat milligram ng protina at 2-4 g ng bakal para sa bawat nunal ng flavin.

Pag-andar

Ang enzyme complex na succinate dehydrogenase ay nagtutupad ng isang mahalagang pag-andar sa mitochondria, dahil hindi lamang ito nakikilahok sa Krebs cycle (kung saan ito ay nakikilahok sa pagkasira ng acetyl-CoA), ngunit bahagi din ng chain ng paghinga, mahalaga para sa paggawa ng enerhiya sa anyo ng ATP.

Sa madaling salita, ito ay isang pangunahing enzyme para sa intermediate metabolism at aerobic ATP production.

- Ito ay responsable para sa oksihenasyon ng succinate upang mag-fumarate sa siklo ng sitriko acid

- Ang mga kumplikadong feed III ng chain ng transportasyon ng elektron na may mga electron na nagmula sa oksihenasyon ng succinate, na tumutulong na mabawasan ang oxygen at bumubuo ng tubig

- Ang transportasyong elektron ay bumubuo ng isang electrochemical gradient sa buong panloob na mitochondrial membrane, na pinapaboran ang synthesis ng ATP

Bilang kahalili, ang mga electron ay maaaring magamit upang mabawasan ang mga molekula mula sa isang pool na ubiquinone, na gumagawa ng pagbabawas ng mga katumbas na kinakailangan upang mabawasan ang mga superoxide anion na nagmula sa parehong chain ng paghinga o mula sa mga exogenous na mapagkukunan.

Succinate Dehydrogenase Complex (Pinagmulan: Johnhfst / Public domain, sa pamamagitan ng Wikimedia Commons)

Paano ito gumagana?

Ang isang subunit ng kumplikado (ang isa na covalently na nakatali sa coenzyme FAD) ay nagbubuklod sa mga substrate, fumarate at succinate, pati na rin sa kanilang mga physiological regulators, oxaloacetate (competitive inhibitor) at ATP.

Inilipat ng ATP ang bono sa pagitan ng oxaloacetate at ang SDH complex at, kung gayon, ang mga electron na "pinasa" mula sa succinate sa SdhA subunit ay inilipat sa mga grupong iron at asupre na naroroon sa mga subunit ng SdhB sa pamamagitan ng coenzyme FAD.

Mula sa B subunit, ang mga elektron na ito ay umaabot sa mga site ng heme b ng mga subdito ng SdhC at SdhD, mula sa kung saan sila "inihatid" sa mga coenzyme ng quinone sa pamamagitan ng kanilang mga site na nagbubuklod ng quinone.

Ang daloy ng elektron mula sa succinate sa pamamagitan ng mga transporters na ito at sa panghuling tanggap, na kung saan ay oxygen, ay kaisa sa synthesis ng 1.5 ATP molecules para sa bawat pares ng elektron sa pamamagitan ng phosphorylation na naka-link sa chain ng paghinga.

Mga depekto sa enzyme

Ang mga mutasyon sa pag-encode ng gene sa isang subunit ng succinate dehydrogenase complex ay naiulat na magdulot ng mga encephalopathies sa panahon ng pagkabata, habang ang mga mutations sa pag-encode ng mga B, C, at D subunits ay nauugnay sa pagbuo ng tumor.

Regulasyon

Ang aktibidad ng succinate dehydrogenase complex ay maaaring regulahin ng mga pagbabago sa post-translational tulad ng phosphorylation at acetylation , kahit na ang pagsugpo sa aktibong site ay maaari ring maganap.

Ang acetylation ng ilang mga lysine residues ay maaaring mabawasan ang aktibidad ng enzyme na ito at ang prosesong ito ay isinasagawa ng isang deacetylase enzyme na kilala bilang SIRT3; Ang phosphorylation ay may parehong epekto sa enzyme.

Bilang karagdagan sa mga pagbabagong ito, ang SDH complex ay kinokontrol din ng mga tagapamagitan ng Krebs cycle, partikular na ang oxaloacetate at succinate . Ang Oxaloacetate ay isang malakas na inhibitor, habang ang succinate ay pinapaboran ang dissociation ng oxaloacetate, na gumagana bilang isang activator.

Kakulangan sa dehydrogenase

Ang kakulangan sa Succinate dehydrogenase ay isang abnormality o disorder ng mitochondrial respiratory chain. Ang kakulangan na ito ay sanhi ng mga mutasyon sa SDHA (o SDHAF1), SDHB, SDHC, at SDHD gen.

Ang iba't ibang mga pagsisiyasat ay nagpakita ng mga homozygous at heterozygous mutations sa mga gen na ito, lalo na ang SDHA. Ang mga pagkakaiba-iba sa mga gen na ito ay nagdudulot ng mga amino acid substitutions sa protina (sa alinman sa mga SDHA, B, C, o D subunits), o kung hindi man ay nag-encode ng abnormally short protein.

Dahil dito, ang mga amino acid substitutions at abnormally short protein encodings ay humantong sa mga karamdaman o pagbabago ng SDH enzyme, na nagiging sanhi ng isang pagkabigo sa pinakamainam na kakayahan ng mitochondria upang makabuo ng enerhiya. Ito ang tinatawag ng mga siyentipiko na isang mitochondrial respiratory chain disorder.

Ang karamdaman na ito ay maaaring ipahayag ang phenotypically sa mga tao sa maraming paraan. Ang pinakamahusay na kilala ay: kakulangan o kakulangan ng pag-unlad ng wika, spastic quadriplegia, hindi sinasadya na pag-iwas ng kalamnan (dystonia), kahinaan ng kalamnan, at cardiomyopathies, bukod sa iba pang mga kaugnay na problema.

Ang ilang mga pasyente na may kakulangan ng succinate dehydrogenase ay maaaring magkaroon ng sakit na Leigh o Kearns-saire syndrome.

Paano napansin ang kakulangan ng dehydrogen succinate?

Ang ilang mga pag-aaral ay nagmumungkahi ng paggamit ng husay na pagsusuri sa histochemical na pagsusuri at pag-aralan, pati na rin ang dami, pagsusuri ng enzymatic biochemical ng chain ng paghinga. Ang iba pa para sa kanilang bahagi ay nagmumungkahi ng kumpletong pagpapalakas sa pamamagitan ng reaksyon ng chain ng polymerase (PCR) ng mga exon ng mga subunits sa ilalim ng pag-aaral at pagkatapos ng magkakasunod na pagkakasunud-sunod.

Tricarboxylic acid cycle (Krebs cycle). Kinuha at na-edit mula sa: Narayanese, WikiUserPedia, YassineMrabet, TotoBaggins (isinalin sa Espanyol ni Alejandro Porto).

Mga kaugnay na sakit

Mayroong isang malaking bilang ng mga expression na phenotypic na ginawa ng mga karamdaman ng chain ng mitochondrial respiratory, dahil sa kakulangan ng succinate dehydrogenase. Gayunpaman, pagdating sa mga sindrom o sakit, tatalakayin ang mga sumusunod.

Leigh syndrome

Ito ay isang progresibong sakit sa neurological, na nauugnay sa mga mutasyon sa nukleyar na genome (sa kasong ito ng succinate dehydrogenase), na nakakaapekto sa pyruvate-dehydrogenase complex hanggang sa landas ng oxidative phosphorylation.

Ang mga simtomas ay lilitaw bago ang unang taon ng indibidwal, ngunit sa mga atypical na kaso, ang mga unang sintomas ay na-obserbahan sa panahon ng kabataan.

Kabilang sa mga pinaka-karaniwang sinusunod na mga sintomas ay: hypotonia na may pagkawala ng kontrol ng cephalic, hindi pag-iikot na paggalaw, paulit-ulit na pagsusuka, mga problema sa paghinga, kawalan ng kakayahan na ilipat ang eyeball, pyramidal at extrapyramidal na mga palatandaan sa iba pa. Ang mga seizure ay hindi pangkaraniwan.

Posible na ang sakit ay maaaring makita sa mga diagnosis ng prenatal. Walang kilalang lunas o tiyak na paggamot, ngunit ang ilang mga espesyalista ay nagmumungkahi ng mga paggamot na may ilang mga bitamina o cofactors.

Gastrointestinal stromal tumor (GIST)

Karaniwang tinawag na GIST, ito ay isang uri ng tumor ng gastrointestinal tract, na kadalasang bubuo sa mga lugar tulad ng tiyan o maliit na bituka. Ang sanhi ng mga ito ay pinaniniwalaan na dahil sa isang tiyak na pangkat ng lubos na dalubhasang mga cell na tinatawag na mga ICC cells o mga interstitial cells ng Cajal.

Ang iba pang mga pagsasaalang-alang tungkol sa sanhi ng mga GIST ay mga mutasyon sa ilang mga uri ng mga gene, na ayon sa ilang mga may-akda ay nagdudulot ng 90% ng mga tumor. Ang mga kasangkot na gen ay: KIT, PDGFRA, succinate dehydrogenase (SDH) genes - kakulangan.

Ang Succinate dehydrogenase (SDH) - kakulangan, nangyayari higit sa lahat sa mga batang babae, gumagawa ng mga bukol sa tiyan, at medyo madalas na metastasiya sa mga lymph node. Ang isang maliit na porsyento ay nangyayari sa mga bata at sa karamihan ng mga kaso, ito ay dahil sa kakulangan ng pagpapahayag ng SDHB subunit.

Kearns-Sayre syndrome

Napagpasyahan na ang ilang mga pasyente na may mga kakulangan ng succinate dehydrogenase ay maaaring magpakita ng Kearns-Sayre syndrome. Ang sakit na ito ay nauugnay sa mga karamdaman sa mitochondrial, at nailalarawan sa kawalan ng paggalaw ng mga eyeballs.

Ang iba pang mga tampok ng sakit na ito ay ang retinitis pigmentosa, pagkabingi, cardiomyopathy, at mga karamdaman sa gitnang sistema ng nerbiyos. Ang mga sintomas na ito ay karaniwang nakikita bago umabot sa 20 taong gulang ang pasyente. Walang kilalang diagnosis ng prenatal para sa kondisyong ito.

Wala ding kilalang lunas para sa sakit na ito. Ang paggamot ay nakakapagpatay, iyon ay, gumagana lamang upang mabawasan ang mga epekto ng sakit, hindi pagalingin ito. Sa kabilang banda, bagaman nakasalalay ito sa bilang ng mga apektadong organo at natanggap na medikal na atensyon, ang pag-asa sa buhay ay medyo normal.

Mga Sanggunian

1. Ackrell, BA, Kearney, EB, & Singer, TP (1978). Mammalian succinate dehydrogenase. Sa Mga Paraan sa enzymology (Tomo 53, pp. 466-483). Akademikong Press.
2. Brière, JJ, Favier, J., Ghouzzi, VE, Djouadi, F., Benit, P., Gimenez, AP, & Rustin, P. (2005). Ang kakulangan sa Succinate dehydrogenase sa tao. Mga cellular at Molecular Life Sciences CMLS, 62 (19-20), 2317-2324.
3. Cecchini, G., Schröder, I., Gunsalus, RP, & Maklashina, E. (2002). Ang Succinate dehydrogenase at fumarate reductase mula sa Escherichia coli. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Bioenergetics, 1553 (1-2), 140-157.
4. Hatefi, Y., & Davis, KA (1971). Succinate dehydrogenase. I. Paglilinis, mga katangian ng molekular, at pagbubuo. Biochemistry, 10 (13), 2509-2516.
5. Hederstedt, LARS, & Rutberg, LARS (1981). Ang Succinate dehydrogenase - isang pagsambingang pagsusuri. Microbiological mga pagsusuri, 45 (4), 542.
6. Nelson, DL, Lehninger, AL, & Cox, MM (2008). Mga prinsipyo ng Lehninger ng biochemistry. Macmillan.
7. Rutter, J., Winge, DR, & Schiffman, JD (2010). Succinate dehydrogenase - pagpupulong, regulasyon at papel sa sakit ng tao. Mitochondrion, 10 (4), 393-401.