QUINOLONES: MEKANISMO NG PAGKILOS AT PAG-UURI - MEDISINA - 2025

Ang quinolones ay isang pangkat ng mga sintetiko na ahente ng parmasyutiko na may bacteriostatic at bactericidal na malawakang ginagamit sa paggamot ng mga impeksyon sa parehong tao at beterinaryo na gamot. Ito ay isang gamot na ganap na synthesized sa laboratoryo.

Ito ay naiiba ito mula sa mga klasikong antibiotics tulad ng penicillin, kung saan ang buong molekula (penicillin) o isang mabuting bahagi nito (semisynthetic penicillins) ay ginawa ng isang buhay na nilalang (sa kaso ng penicillin, isang fungus). Ang Quinolones ay ginamit mula pa noong 1960, at umunlad sa mga dekada.

Sa loob ng balangkas ng ebolusyon na ito, ipinakilala ang mga pagbabago sa istruktura ng molekular nito, pinatataas ang pagiging epektibo nito, pinatataas ang potensyal nito at pinalawak ang spectrum ng pagkilos nito.

Ang mga Quinolones ay nahahati sa maraming mga "henerasyon", ang bawat isa ay naiiba mula sa naunang isa sa pamamagitan ng banayad na mga pagbabago sa kanilang istraktura, ngunit may malaking epekto sa kanilang mga klinikal na aplikasyon.

Mekanismo ng pagkilos

Ang mga Quinolones ay nagsasagawa ng kanilang pagkilos na bactericidal sa pamamagitan ng panghihimasok sa pagdoble ng DNA sa mga selula ng bakterya.

Para sa mga bakterya na maging mabubuhay, ang patuloy na pagkopya ng DNA ay kinakailangan upang payagan ang pagtitiklop ng bakterya. Gayundin, kinakailangan na ang mga strands ng DNA ay magkahiwalay na halos patuloy na pahintulutan ang transkripsyon ng RNA at, samakatuwid, ang synthesis ng iba't ibang mga compound na mahalaga para sa buhay ng bakterya.

Hindi tulad ng mga eukaryotic cells ng mas mataas na mga organismo, kung saan ang DNA ay madalas na bubuo, sa mga selula ng bakterya ito ay isang proseso na palaging nangyayari; samakatuwid, sa pamamagitan ng panghihimasok sa mga mekanismo na kumokontrol sa proseso, posible na tapusin ang pagiging epektibo ng cell.

Upang makamit ito, nakikipag-ugnay ang mga quinolones sa dalawang pangunahing mga enzyme sa pagtitiklop ng DNA: topoisomerase II at topoisomerase IV.

Paglikha ng topoisomerase II

Sa panahon ng proseso ng pagtitiklop sa DNA, ang dobleng istruktura ng helix nito ay hindi nagpapaginhawa sa mga segment. Ito ay nagiging sanhi ng "supercoils" na bumubuo sa kabila ng lugar kung saan ang paghihiwalay ng molekula.

Ang normal na pagkilos ng topoisomerase II ay ang "gupitin" ang parehong mga hibla ng DNA sa punto kung saan nabuo ang positibong supercoil, na sa pagpapakilala ng mga segment ng DNA na may negatibong supercoil upang mapawi ang stress sa chain ng molekular at tulungan itong mapanatili ang topology nito. normal.

Sa puntong kung saan ipinakilala ang mga strands na may negatibong pagliko, ang mga kilos ng ligase, na maaaring sumali sa parehong mga dulo ng cut chain sa pamamagitan ng isang mekanismo na umaasa sa ATP.

Ito ay tiyak sa bahaging ito ng proseso na ang mga quinolones ay nagsasagawa ng kanilang mekanismo ng pagkilos. Ang Quinolone ay nakikipag-ugnay sa pagitan ng DNA at ng topoisomerase II ligase domain, na nagtatag ng mga bono ng molekular na may parehong mga istraktura na literal na "kandado" ang enzyme, na pumipigil sa DNA na muling magsaya.

Ang fragmentation ng strand ng DNA

Sa pamamagitan nito, ang strand ng DNA - na dapat na tuloy-tuloy para maging maayos ang cell - nagsisimula sa fragment, paggawa ng replication ng cell, DNA transkrip at synthesis ng mga compound ng cell imposible, na sa huli humahantong sa kanilang lysis (pagkawasak).

Ang pagbubuklod sa topoisomerase II ay ang pangunahing mekanismo ng pagkilos ng mga quinolones laban sa mga negatibong bakterya ng gramo.

Gayunpaman, ang pagpapakilala ng mga pagbabago sa kemikal sa pinakabagong mga henerasyon ng gamot na ito ay pinahihintulutan ang pag-unlad ng mga molekula na may aktibidad laban sa mga positibong bakterya ng gramo, bagaman sa mga kasong ito ang mekanismo ng pagkilos ay batay sa pagsugpo ng topoisomerase IV.

Paglikha ng topoisomerase IV

Tulad ng topoisomerase II, ang topoisomerase IV ay may kakayahang paghihiwalay at pagputol sa dobleng helix ng DNA, ngunit sa kasong ito walang negatibong mga segment ng sugat na ipinakilala.

Ang Topoisomerase IV ay mahalaga sa bakterya na negatibo para sa pagdoble ng cell, dahil ang DNA ng "anak na bakterya" ay nananatiling nakakabit sa "bakterya ng ina", na ang pagpapaandar ng topoisomerase IV upang paghiwalayin ang dalawang strands sa eksaktong punto upang payagan na ang parehong mga cell (magulang at anak na babae) ay may dalawang eksaktong eksaktong pareho ng mga kopya ng DNA.

Sa kabilang banda, ang topoisomerase IV ay tumutulong din upang maalis ang mga supercoil na sanhi ng paghihiwalay ng mga strand ng DNA, kahit na walang pagpapakilala ng mga strand na may negatibong pagliko.

Sa pamamagitan ng panghihimasok sa pagkilos ng enzim na ito, ang mga quinolones ay hindi lamang pumipigil sa pagkopya ng bakterya ngunit din humantong sa pagkamatay ng bakterya kung saan ang isang mahabang strand ng hindi gumagana na DNA ay natipon, na ginagawang imposible para dito upang matupad ang mga mahahalagang proseso nito.

Lalo na kapaki-pakinabang ito laban sa mga positibong bakterya ng gramo; Samakatuwid, ang masinsinang gawain ay ginawa upang makabuo ng isang molekula na may kakayahang makagambala sa aksyon ng enzyme na ito, isang bagay na nakamit sa ikatlo at ika-apat na henerasyong quinolones.

Pag-uuri ng mga quinolones

Ang mga Quinolones ay nahahati sa dalawang malalaking pangkat: ang mga di-fluorinated quinolones at fluroquinolones.

Ang unang pangkat ay kilala rin bilang mga unang henerasyon na quinolones at may isang istraktura ng kemikal na may kaugnayan sa nalidixic acid, ito ang uri ng molekula ng klase. Sa lahat ng mga quinolones, ito ang mga may pinaka pinigilan na spectrum ng pagkilos. Ngayon, bihira silang inireseta.

Sa pangalawang pangkat ang lahat ng mga quinolones na mayroong isang fluorine atom sa posisyon 6 o 7 ng quinoline singsing. Ayon sa kanilang pag-unlad, sila ay naiuri sa ikalawa, pangatlo at ikaapat na henerasyon na quinolones.

Ang mga pangalawang henerasyon ay may mas malawak na spectrum kaysa sa mga unang henerasyon na quinolones, ngunit pinigilan pa rin ang mga negatibong bakterya ng gramo.

Para sa kanilang bahagi, ang pangatlo at ikaapat na henerasyon na mga quinolones ay idinisenyo upang magkaroon din ng epekto sa mga positibong mikrobyo ng gramo, kung saan mayroon silang mas malawak na spectrum kaysa sa kanilang mga nauna.

Narito ang isang listahan ng mga quinolones na kabilang sa bawat isa sa mga pangkat. Sa tuktok ng listahan ay ang pangkaraniwang antibiotiko ng bawat klase, iyon ay, ang pinakamahusay na kilala, ginamit at inireseta. Sa natitirang posisyon ay pinangalanan ang hindi gaanong kilalang mga molekula ng grupo.

Mga naunang henerasyong quinolones

- Nalidixic acid.

- Oxolinic acid.

- Pipemidic acid.

- Cinoxacin.

Ang mga unang henerasyon na quinolones ay kasalukuyang ginagamit lamang bilang mga antiseptiko ng ihi, dahil ang kanilang mga serum na konsentrasyon ay hindi umaabot sa mga antas ng bactericidal; samakatuwid, gumaganap sila ng isang mahalagang papel sa pag-iwas sa mga impeksyon sa ihi, lalo na kung ang mga pamamaraan ng instrumento ay dapat isagawa dito.

Pangalawang henerasyon ng quinolones

- Ciprofloxacin (marahil ang pinaka-malawak na ginagamit na quinolone, lalo na sa paggamot ng mga impeksyon sa ihi).

- Ofloxacin.

Ang Ciprofloxacin at oflaxin ay ang dalawang pangunahing kinatawan ng mga pangalawang henerasyon na quinolones na may epekto ng bactericidal, kapwa sa ihi ng ihi at sa sistemikong larangan.

Ang Lomefloxacin, norfloxacin, pefloxacin at rufloxacin ay bahagi din ng pangkat na ito, kahit na ang mga ito ay ginagamit nang mas madalas dahil ang kanilang aksyon ay higit sa lahat ay limitado sa ihi tract.

Bilang karagdagan sa aktibidad laban sa mga bakterya na negatibo, ang mga pangalawang henerasyon na quinolones ay mayroon ding epekto laban sa ilang Enterobacteriaceae, Staphylococci, at, sa ilang sukat, Pseudomonas aeruginosa.

Mga third quinolones

- Ang Levofloxacin (kilalang kabilang sa mga unang quinolones na may epekto laban sa streptococci at pormal na ipinahiwatig sa mga impeksyon sa paghinga).

- Balofloxacin.

- Temafloxacin.

- Paxufloxacin.

Sa pangkat na ito ng mga antibiotics, ang kagustuhan ay ibinigay sa aktibidad laban sa mga positibong gramo, pagsakripisyo ng aktibidad laban sa mga negatibong gramo.

Pang-apat na henerasyon na quinolones

Ang tipikal na antibiotic ng pangkat na ito ay moxifloxacin, na idinisenyo sa layunin ng pagsasama sa isang solong gamot ang klasikal na anti-gramo na negatibong aktibidad ng una at pangalawang henerasyon na mga fluoroquinolones na may positibong anti-gramo na aktibidad ng ikatlong henerasyon.

Kasama ang moxifloxacin, gatifloxacin, clinafloxacin at prulifloxacin ay binuo bilang bahagi ng pangkat na ito; Ang lahat ng ito ay mga antibiotics na may malawak na spectrum na may sistematikong aktibidad laban sa mga negatibo ng gramo, mga positibo ng gramo (streptococci, staphylococci), atypical bacteria (chlamydia, mycoplasma), at maging ang P. aeruginosa.

Mga Sanggunian

1. Hooper, DC (1995). Quinolone mode ng pagkilos. Gamot, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, TD, & Makapangyarihan, KE (1996). Fluoroquinolone antibacterial: SAR, mekanismo ng pagkilos, paglaban, at mga klinikal na aspeto. Mga pagsusuri sa pananaliksik sa gamot, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Mekanismo ng pagkilos ng quinolones laban sa Escherichia coli DNA gyrase. Mga ahente ng antimicrobial at chemotherapy, 37 (4), 839-845.
4. Hari, DE, Malone, R., & Lilley, SH (2000). Bagong pag-uuri at pag-update sa quinolone antibiotics. Amerikanong manggagamot ng pamilya, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, JF (1995). Pag-uuri at istraktura-aktibidad na ugnayan ng fluoroquinolones. Gamot, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, VT (2005). Ang mga quinolones: nakaraan, kasalukuyan, at hinaharap. Mga nakakahawang sakit sa klinika, 41 (Supplement_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, JC, Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T., … & Bonner, DP (2000). Antibacterial spectrum ng isang nobela de-fluoro (6) quinolone, BMS-284756. Mga Ahente ng Antimicrobial at Chemotherapy, 44 (12), 3351-3356.